Dok se cijeli svijet ljulja u ritmu pandemije, kao nada da će tom vražjem plesu u dogledno vrijeme doći kraj, stižu vijesti o cjepivu. U Hrvatsku bi već krajem ove godine moglo stići od 20.000 do maksimalno 50.000 Pfizerovih doza. Prvi će cijepljeni biti medicinari u izravnom kontaktu s oboljelima od covida-19. Skori dolazak cjepiva potvrdila su još dva zapadna proizvođača, Moderna i AstraZeneca, kao i Kina i Rusija. Hrvatska je, zasad, rezervirala 4,5 milijuna doza, što bi trebalo biti dostatno za više od pola populacije.
Iz Nacionalnog stožera poručuju da će učiniti sve da se što više ljudi cijepi. Predsjednik Zoran Milanović je rekao da bi bilo dobro da je cijepljenje obavezno iako po svemu sudeći neće biti. Nedavno istraživanje je pokazalo da se visokih 57 posto hrvatskih građana ne želi cijepiti jer ne vjeruju da je cjepivo sigurno.
Svaki novi dan neukroćene zaraze gura države u zdravstveni kolaps i sve veći ekonomski zastoj, no čini se da treba svladati još neke zapreke – o kojima se u ovom času ne razmišlja previše, a mogle bi se pokazati vrlo žilave – kako bi cjepivo doista bilo svjetlo na kraju tunela. O izazovima cijepljenja protiv SARS-CoV-2 virusa razgovarali smo s vrhunskim ekspertima.
Dr. sc. Stipan Jonjić, profesor u Zavodu za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci, vodeći je hrvatski imunolog. Dr. sc. Stribor Marković, magistar farmacije, suradnik je ljekarne Farmacia i stručnjak je za razvoj i kontrolu kvalitete lijekova i cjepiva te ljekovite biljke i eterična ulja. Dr. sc. Dragomira Majhen u Laboratoriju za staničnu biologiju i prijenos signala Zavoda za molekularnu biologiju Instituta “Ruđer Bošković” bavi se upravo u adenovirusnim vektorskim vakcinama.
ROKOVI
Kada bi mogla početi masovna vakcinacija u svijetu i u Hrvatskoj?
JONJIĆ: “Najbolje što nam se moglo dogoditi jest najava nekoliko kompanija o uspješno završenoj trećoj fazi kliničkih istraživanja i doista dobrim rezultatima zaštite od infekcije virusom SARS-CoV-2. Stoga je jako važno da u narednih nekoliko mjeseci svi skupa učinimo sve da se ova pandemija koliko-toliko održava pod kontrolom kako bismo dočekali cjepivo bez još većih posljedica i kolapsa zdravstvenog sustava. Pred nama je nekoliko zimskih mjeseci koji su kritični, a čisto sumnjam da će cijepljenje početi prije veljače ili čak ožujka iduće godine. Stoga nema razloga da se opustimo. Sreća da je Hrvatska članica EU i pretpostavljam da će EU distribuciju cjepiva raditi po proporcionalnom principu.”
MARKOVIĆ: “Koliko čujem od proizvođača, masovna vakcinacija počinje tek na proljeće. Ako regulatorne agencije odobre cjepivo po hitnoj proceduri, prva cijepljenja će vjerojatno biti u siječnju. Teško je znati kada će prvo cjepivo doći u Hrvatsku. Postoje određena koordinacija na razini država EU. Vjerojatno će prvi na redu za cijepljenje biti liječnici i medicinske sestre te zaposlenici u staračkim domovima. O tome će odlučiti epidemiolozi.”
MAJHEN: “Očekivati je da će kompanije čiji su kandidat vakcine u završnoj fazi kliničkih istraživanja zatražiti odobrenje za stavljanje cjepiva na tržište do kraja 2020. ili početkom 2021. WHO procjenjuje da će cijepljenje većeg broja ljudi na svjetskoj razini početi sredinom 2021.”
ODOBRENJE
Je li netko od proizvođača cjepiva podnio zahtjev za odobrenjem za primjenu u Europi? Je li dovoljno da ga odobri Europska agencija za lijekove (EMA) da vrijedi za sve države članice ili ga svaka država za sebe mora registrirati?
JONJIĆ: “Stvarno ne znam konkretne informacije, osim onih iz medija, ali mi je logično da će EMA postupiti prema sličnim pravilima kao i američka FDA. Sumnjam da bi trebalo biti problema od strane agencija na razini pojedinih država nakon što ih odobri EMA, odnosno nakon što se na razini EU postigne dogovor.”
MARKOVIĆ: “Znamo da je u SAD-u Pfizer zatražio dozvolu i vjerojatno će je uskoro zatražiti i od EMA-e koja će vrijediti za sve države i neće trebati dozvolu nacionalnih agencija. Već imamo na tržištu takve lijekove koji su centralizirano odobreni.”
MAJHEN: “EMA trenutno provodi rolling review, odnosno evaluaciju podataka vezanih uz cjepiva na bazi mRNA koje su predali Moderna i Pfizer. Za sada još nisu predani zahtjevi za odobrenje primjene u Europi. Centralizirano odobrenje koje daje EMA važeće je za sve države EU pa tako i Hrvatsku.”
PROIZVODNJA
Postoje li kapaciteti da se u kratkom vremenu proizvedu goleme količine cjepiva?
JONJIĆ: “Proizvodnja i primjena cjepiva je proces koji će trajati, ali jednom kad sve skupa krene sumnjam da će biti većih problema s opskrbom. Dio cjepiva je već proizveden i praktički isporuka može početi, a nekoliko drugih proizvođača najavljuje završetak kliničkih studija. To je jako dobro jer nisu sva cjepiva jednostavna za distribuciju i primjenu. Primjerice, vektorska cjepiva poput onih utemeljenih na rekombinantnom adenovirusu koji nosi gene SARS-CoV-2 ne trebaju posebne uvjete uskladištenja te je njihova primjena jednostavnija u odnosu na cjepiva koja traže uskladištenje na vrlo niskim temperaturama praktički do samog mjesta cijepljenja.
MARKOVIĆ: “Moglo bi doći do uskog grla. Potrebno je vrijeme da se neki prostor prenamijeni za proizvodnju cjepiva. Sumnjam da će se u kratkom vremenu od nekoliko mjeseci moći proizvesti dovoljno cjepiva za cijelu svjetsku populaciju. Taj proces će trajati puno duže. Pfizer će vjerojatno zbog logistike proizvoditi cjepivo na više mjesta u svijetu, na različitim kontinentima.”
MAJHEN: “S obzirom na hitnu potrebu za cjepivom protiv covida-19, iznimna financijska ulaganja i globalna znanstvena suradnja ubrzali su razvoj ovog cjepiva. To također znači da se neki koraci u procesu kliničkog istraživanja i razvoja odvijaju paralelno pri čemu se i dalje održavaju strogi klinički i sigurnosni standardi. Tako, na primjer, i početak same proizvodnje cjepiva počinje još za vrijeme kliničkih istraživanja, a ne kao inače po njihovu završetku. Tako se osigurava da će određena količina cjepiva biti spremna za distribuciju već u trenutku kada se ono odobri za stavljanje na tržište. Ovaj način je prilično rizičan za proizvođača jer se može dogoditi da cjepivo kandidat ne bude odobreno za tržište, no omogućava početak cijepljenja odmah nakon što je cjepivo odobreno. Pfizer predviđa proizvodnju od 50 milijuna doza do kraja 2020., a 1,3 milijarde doza u 2021. Brojevi koje predviđa Moderna su nešto manji, 20 milijuna doza do kraja 2020. te između 500 milijuna i 1 milijarde doza u 2021. AstraZeneca, proizvođač cjepiva razvijenog na Sveučilištu Oxford, predviđa proizvodnju 2 milijarde doza u 2021. Proizvođači cjepiva Sputnik V predviđaju 500 milijuna doza dostupnih za svjetsko tržište.”
DISTRIBUCIJA
Kojim će redoslijedom cjepivo biti distribuirano državama? Kako će se prevoziti do odredišta i kako će biti organizirano cijepljenje?
JONJIĆ: “EU planira proporcionalnu raspodjelu ugovorenih cjepiva, što je fantastično jer bi u nekim drugim okolnostima manje zemlje možda bile na kraju tog raspodjelnog lanca. Pretpostavljam da naše javnozdravstvene institucije već rade na strateškom planu svih faza, od prihvaćanja cjepiva, skladištenja do distribucije odnosno cijepljenja pučanstva. Koliko je meni poznato, Hrvatska bi trebala imati kvalitetne stručnjake s iskustvom u tim poslovima i ne bi trebalo očekivati probleme ako se oni angažiraju.”
MARKOVIĆ: “Vjerojatno će se morati napraviti planovi i prioriteti. Jedna osoba treba dobiti dva cjepiva, vjerojatno u razmaku od mjesec dana. U dijelu populacije već prva doza stvara imunitet, no drugo cjepivo daje sigurnost da stvarno štiti.”
MAJHEN: “Prijevoz odnosno doprema ovisit će o kojem cjepivu je riječ odnosno o temperaturi na kojoj se ono mora čuvati. Cjepiva na bazi adenovirusnih vektora, kao što su ona koje razvija Sveučilište Oxford odnosno Institut Gamaleya, mogu se skladištiti u običnom hladnjaku. Cjepivo koje razvija Moderna se skladišti na -20 °C, a Pfizerovo na -70 °C. U skladu s tim mRNA cjepiva će se morati transportirati u suhom ledu.”
ODBIJANJE CIJEPLJENJA
Što je s onima koji se ne žele cijepiti? Koliko se minimalno građana treba cijepiti da bi cijepljenje imalo smisla? Može li se dogoditi da za dio populacije, ili čak možda za sve građane, cijepljenje bude obavezno?
JONJIĆ: “U narednom periodu treba učiniti sve u smislu motiviranja i educiranja pučanstva o važnosti cijepljenja. Mnogi koji iznose svoja mišljenja u javnosti trebaju biti vrlo oprezni kad minimiziraju značaj ove opasne bolesti. U svakom slučaju, nadam se da će se udio onih koji će se cijepiti bitno povećati ako provedemo kampanje koje bi ukazale na važnost zaustavljanja ove pandemije kako za pojedince tako i za cijelo društvo. Što se tiče udjela populacije koja bi se trebala cijepiti, to će ovisiti o tome koliki će dio populacije već biti inficiran virusom do početka primjene cjepiva. Nadam se da ćemo uspjeti procijepiti barem 60 do 70 posto populacije, što bi trebalo biti dovoljno. Sad znamo da i zaštitna imunost kod ljudi koji su preboljeli covid-19 traje barem 6 mjeseci. Vjerujem da neće biti potrebno posezati za obvezom, već da će se ljudi koji spadaju u rizičnu populaciju cijepiti jer je to u njihovu interesu.”
MARKOVIĆ: “Za sada nema informacija da bi cjepivo bilo za nekoga obavezno. Postotak cijepljenih za stvaranje kolektivnog imuniteta je ovisno o bolesti 70 do 95 posto. Ne treba negativno suditi ljudske strahove. Ljudi koji kažu da se ne bi cijepili obično se boje novog cjepiva. No, što je epidemija ozbiljnija, to su ljudi motiviraniji da se cijepe. Također, kad prođe neko vrijeme i ljudi vide da su se drugi cijepili i da je sve u redu, onda se i strah topi. To je tako sa svakim novim lijekom. Vidim da i medicinski djelatnici, koji se svake godine cijepe protiv gripe, postavljaju razna pitanja u vezi sa sigurnošću cjepiva i to su normalne ljudske reakcije.”
MAJHEN: “Što se virus lakše širi u populaciji, to je minimalni broj građana koji moraju biti cijepljeni veći. Znači, što je bolest zaraznija, to mora biti veća stopa procijepljenosti. Logično bi bilo da najugroženija populacija poput medicinskih djelatnika bude cijepljena prva, no kako će cijepljenje biti organizirano, u domeni je epidemiologa odnosno zdravstvenih ustanova.
DJELOTVORNOST
Je li moguće da djelotvornost cjepiva bude manja od očekivanog i koliko dugo cjepivo čovjeka štiti od zaraze koronavirusom?
JONJIĆ: “Cjepiva će izazvati dugotrajnu imunost koja se u svakom momentu može dodatno pojačati ponovnim cijepljenjem. Dakle, ne postoji ni jedan dobar razlog zašto bismo sumnjali u efikasnost cjepiva u smislu obuzdavanja epidemije. To međutim ne mora značiti da će se cijepljenjem potpuno iskorijeniti ovaj virus. Dapače, veća je vjerojatnost da će se s vremenom on adaptirati na novog domaćina i povremeno vraćati, ali uz cjepiva i lijekove, koji će vrlo vjerojatno uskoro također biti u široj primjeni, nema razloga sumnjati da ćemo se uspjeti othrvati ovoj epidemiji.”
MARKOVIĆ: “To su sve otvorena pitanja. Koliko će dugo trajati imunološki odgovor, moći ćemo znati s vremenom. U najgorem slučaju trajat će kao i kod cjepiva protiv gripe, što nije loše. Ako traje duže, još bolje. Može se desiti da će virus s vremenom nestati zahvaljujući cjepivu, a možda će biti sezonalan kao gripa. Ako sve bude u redu, korona će iduće godine biti prošlost. Ponekad teške situacije tjeraju čovječanstvo na nagle promjene. Vjerojatno se nikada ne bi tako brzo razvijala RNA cjepiva da nije bilo ove bolesti. Taj bi proces trajao par desetljeća. Nisam očekivao ovakvu efikasnost RNA cjepiva, kojih zasad nema na tržištu. Kada čovjek dobije cjepivo, naše stanice dobiju RNA iz cjepiva i počinju stvarati virusni protein koji je bezopasan, a naše tijelo ga prepoznaje kao strano i napada ga i tako stvara imunološku reakciju odnosno obranu od virusa. RNA ne mijenja naš genetski kod i s vremenom se raspada. To znači da naše tijelo s vremenom razgradi cjepivo. Glavna potencijalna prednost RNA cjepiva je što se može brže razviti novo cjepivo. To znači da će, ako ovaj virus bude mutirao, biti lakše stvoriti novo cjepivo.”
MAJHEN: “Važno je razlikovati učinkovitost dobivenu tijekom kliničke studije koja se provodi u kontroliranim uvjetima i učinkovitost u stvarnim situacijama kada se počne s cijepljenjem populacije. Učinkovitost cjepiva u kontroliranim uvjetima može biti i do sto posto, no to ne jamči da će biti toliko visoka. Naime, u kliničkim istraživanjima sudjeluju zdrave osobe, dok će se u stvarnosti cijepiti i oni čije zdravstveno stanje možda nije idealno pa je teško očekivati da će cjepivo biti tako učinkovito. No, stopostotna učinkovitost nije neophodna da cjepivo ispuni svoju svrhu. Primjerice, cjepivo protiv gripe ima uspješnost 40 do 60 posto, čime spašava milijune života. Nedavno je pokazano da imunitet potaknut prirodnom infekcijom virusom SARS-CoV-2 traje 5 do 7 mjeseci, pa bismo mogli očekivati da će imunitet potaknut cijepljenjem trajati barem slično tome, ako ne i duže.”