VIRUS OD KOJEG DRHTI SVIJET

OD ŠIŠMIŠA DO LJUDSKIH PLUĆA: TAJNA EVOLUCIJE COVIDA-19 Njegove su mutacije strahovito efikasne, znamo zašto se rapidno širi, ključna karika nedostaje

    AUTOR:
    • Karla Juničić/Euractiv.hr

  • OBJAVLJENO:
  • 03.04.2020. u 00:17

, Image: 502040650, License: Royalty-free, Restrictions: , Model Release: no, Credit line: Hazem Kamal / Alamy / Alamy / Profimedia
Hazem Kamal / Alamy / Alamy / Profimedia

ilustracija, SARS-CoV-2

 

Tisućama godina, parazit bez imena živio je među populacijom šišmiša na jugu Kine. Šišmiši su se razvili do te mjere da ih nisu primijetili. Jednog dana parazit – predak koronavirusa, SARS-CoV2, imao je priliku proširiti svoje područje. Možda ga je proširio na pangolina, jedinog sisavca koji ima kožu prekrivenu velikim ljuskama, ugroženu vrsta koja je stalna žrtva trgovanja divljim životinjama i prodaje se ilegalno na tržištima živih životinja u jugoistočnoj Aziji i Kini.

Genetski put ostaje nejasan. Da bi preživio u novoj vrsti, virus je morao mutirati, razviti svoj hibrid - snažniju verziju sebe. U današnje vrijeme je koronavirus pronašao novu vrstu – ljude. Bilo je dovoljan jedan čovjek za uzrok današnje pandemije. 

U roku od tjedan dana potvrđeni slučajevi bolesti COVID-19, bolesti uzrokovane virusom Sars-CoV-2 udvostručili su se u sedam dana, zatim su se utrostručili i učetverostručili u vrlo kratkom roku. Više od 50 tisuća smrtnih slučajeva zabilježeno je diljem svijeta, a broj zaraženih je prešao milijun. Sjedinjene Američke Države trenutno imaju najveći broj potvrđenih slučajeva s preko 238 tisuća zaraženih osoba. Istraživanje koje su znanstvenici objavili početkom ožujka u časopisu Science razotkriva da se iza svakog potvrđenog slučaja krije vjerojatno 5 do 10 osoba s neotkrivenom zarazom.

Tako američki magazin New Yorker započinje priču u kojoj navodi sva najpoznatija istraživanja vezana uz pitanje: ''Kako je koronavirus došao do ljudskih pluća?''.

Rođenje koronavirusa

Znanstvenici su prvo otkrili da koronavirusi potječu od šišmišima nakon izbijanja respiratornog sindroma SARSA 2003. Jonathan Epstein, epidemiolog iz Udruge EcoHealth u New Yorku koji proučava zoonotske viruse - one koji mogu prelaziti sa životinja na ljude - bio je dio istraživačkog tima koji je krenuo u lov na izvor zaraze u kineskoj provinciji Guangdong, žarište SARSA.

Sugerirao je da su postojali višestruki prijelazi zaraze sa životinje na ljude. Isprva su zdravstveni dužnosnici vjerovali da je za izbijanje SARSA bio odgovoran sisavac imena azijska cibetka, životinja slična mungosu koja se također prodavala na tržnicama. Ali cibetke uzgajane drugdje u Guangdongu nisu imale antitijela na virus, što ukazuje na to da su životinje prodavane na tržnici mogle biti samo posrednik - visoko zarazan domaćin. Epstein i drugi sumnjali su da su šišmiši, koji su sveprisutni na seoskim, poljoprivrednim brdima tog područja i koji su se u to vrijeme prodavali na ''mokrim tržnicama'' u Guangdongu, mogli biti prirodni rezervoar koronavirusa. Istraživači su postavili laboratorije unutar pećina i uzimali briseve sa šišmiša. Nakon višemjesečne istrage, Epsteinov tim otkrio je četiri vrste šišmiša koji su nosili koronaviruse slične SARS-u, a jedna od njih imala je 90 posto isti genetski kod koronavirusa.

Nakon godina daljnjeg proučavanja šišmiša, istraživači su pronašli izravni koronavirus SARSA, kao i stotine drugih vrsta koronavirusa koji kruže među nekim od oko 1400 vrsta šišmiša koji žive na šest kontinenata. Čini se da koronavirus i ostale vrste virusa evoluiraju sa šišmišima kroz čitav raspon ljudske civilizacije, a možda i mnogo duže. Kako obitelj koronavirusa raste različiti sojevi se stvaraju u tijelima šišmiša, ali ovaj proces događa se bez da se šišmiši razbole. To je prirodni fenomen jer je njihov imunološki sustav razvio bolji način za popravljanje oštećenja stanica i borbu protiv virusa bez izazivanja daljnjih upala.

Ali kada ti virusi uskoče u novu vrstu – bilo da se to radilo o pangolinu, cibetki ili čovjeku – rezultat može biti ozbiljna, ponekad smrtonosna bolest. Glavna Epsteinova suradnica u Kini, znanstvenica Shi Zheng-Li, je 2013. godine napravila slijed koronavirusa pronađenih kod šišmiša i u siječnju je otkrila da oni dijele 96% svog genoma s Sars-CoV-2.

Dolazak virusa na tržnicu

Kada se pojavilo oko 40-a slučajeva upale pluća u Wuhanu u prosincu, mnogi od njih bili su povezani s 'mokrim tržnicama', posebice s ozloglašenim djelom gdje su se žive životinje držale, piše New Yorker.

- To je bila samo gravitirajuća razmjena fekalija i virusa – rekao je Epstein. Kineske vlasti su testirale životinje na tržnici, a svi testovi na koronavirus su bili negativni. No, nisu specificirali koje životinje su testirali. Ta informacija je bila potrebna Epsteinovom timu. Vlasti su kasnije pronašle virus u uzorcima s tržišnih stolova i odvodnih kanala.

Analize Sars-CoV-2 genoma ukazivale su na jedan pojedinačni događaj, što znači da je virus samo jednom prešao sa životinje na osobu, zbog čega je vjerojatno da je virus cirkulirao među ljudima i prije prosinca. Ako se ne objavi više informacija o životinjama na tržištu Wuhan, prijenosni lanac možda nikada neće biti jasan. Postoje, međutim, brojne mogućnosti. Lovac na šišmiše ili krijumčar divljih životinja možda je virus donio na tržnicu. Pangolini su slučajno nosili koronavirus koji su možda pokupili od šišmiša i koji je u jednom presudnom dijelu svog genoma gotovo identičan SARS-CoV-2. Ali još nitko nije pronašao dokaze da su pangolini bili na tržnici u Wuhanu, ili čak da su tamošnji trgovci prodavali pangoline.

- Stvorile su se okolnosti u našem svijetu koje su na neki način omogućile da se ti virusi, za koje inače ne bi bilo problema nađu u ljudskoj populaciji – rekao je Mark Denison, ravnatelj odjela za dječje zarazne bolesti medicinskog instituta  Sveučilišta Vanderbilt u SAD-u.

Takvi virusi čine najviše štete

Budući da ljudi nikada ranije nisu svjedočili sličnom prijenosu, ostaje mnogo nepoznanica o novom koronavirusu. Istraživanja prethodnih vrsta koronavirusa, uključujući SARS i MERS (Respiratorni sindrom Bliskog Istoka) pomogli su istraživačima. Od siječnja se gotovo 800 radova posvetilo virusu. Više od tisuću sekvenci gena koronavirusa iz različitih slučajeva širom svijeta podijeljeno je u znanstvenim bazama podataka.

- To je suludo. Sada je gotovo cjelokupno znanstveno područje fokusirano na ovaj virus. Govorimo o ratnoj situaciji – rekao je Kristian Andersen, profesor na Odjelu za imunologiju i mikrobiologiju istraživačkog centra Scripps u SAD-u.

U našoj sredini postoje nebrojene vrsta virusa, sastavljene ili od RNA ili od DNK. DNK virusi, koji u mnogo većem broju postoje diljem planete, sposobni su izazvati sistemske bolesti koje su endemske, latentne i postojane - poput herpes virusa, hepatitisa B i virusa papiloma koji uzrokuju rak. DNA virusi su ti koji žive s nama i ostaju s nama. Oni su cjeloživotni. Retrovirusi, poput H.I.V.-a, imaju RNA u svojim genima, ali ponašaju se poput DNK virusa u domaćinu. RNA virusi, s druge strane, imaju jednostavnije strukture i brzo mutiraju.

- Virusi  brzo mutiraju i mogu zadržati povoljne osobine. Virus koji se može nastavljati razmnožavati u većini drugih domaćina u konačnici ima veće šanse za preživljavanje – rekao je Epstein. Oni također imaju tendenciju da uzrokuju epidemije - poput ospica, ebole, Zika virusa i mnoštva respiratornih infekcija, uključujući gripu i koronaviruse.

Paul Turner, profesor ekologije i evolucijske biologije sa sveučilišta Yale upozorava: "Oni nas najviše iznenađuju i čine najviše štete."

Znanstvenici su otkrili obitelj koronavirusa u 50. godinama prošlog stoljeća na uzorcima uzetim od pilića oboljelih od zaraznog bronhitisa. RNA koronavirusa, njegov genetski kod, razgranat je u tri različite vrste proteina, od kojih jedan ukrašava površinu virusa šiljcima u obliku gljiva, što virusu daje prepoznatljiv izgled krune, piše New Yorker.

Od obične prehlade do monstruoznog hibrida

Znanstvenici su pronašli druge koronaviruse koji su uzrokovali bolest kod svinja i krava, a zatim, sredinom 60-ih, još dva koja su uzrokovala običnu prehladu kod ljudi. (Kasnije, široko rasprostranjeno otkrivanje identificiralo je još dva ljudska koronavirusa odgovorna za prehlade.) Ova su četiri virusa obične prehlade možda davno potjecala od životinja, ali oni su sada potpuno ljudski virusi odgovorni za petnaest do trideset posto sezonskih prehlada. Mi smo njihov prirodni rezervoar, baš kao što su i šišmiši prirodni rezervoar za stotine drugih koronavirusa. No, budući da se činilo da ne uzrokuju tešku bolest, uglavnom su se ignorirali. 2003. godine, konferencija o nidovirusima (taksonomski poredak pod koji spadaju koronavirusi) umalo je otkazana, zbog nedostatka interesa. Kada su se pojavio SARS,  konferencija je bila rasprodana.

SARS je usko povezan s novim virusom s kojim se trenutno suočavamo. Dok koronavirusi obične prehlade imaju tendenciju da inficiraju samo gornje dišne ​​putove (uglavnom nos i grlo), čineći ih vrlo zaraznim, SARS prvenstveno inficira donji dišni sustav (pluća), te stoga uzrokuje mnogo smrtonosniju bolest s često fatalnim ishodom (stopa od otprilike 10%). Mers, koji se pojavio u Saudijskoj Arabiji 2012. godine, prenosi se sa šišmiša na deve pa na ljude, također je uzrokovao tešku bolest u donjem dišnom sustavu, sa stopom smrtnosti od 37%. 

SARS-CoV-2 ponaša se kao monstruozni hibrid svih ljudskih koronavirusa koji su došli prije njega. Može zaraziti i razmnožavati se kroz naše dišne ​​putove.

- Zato je tako loš. Uzrokuje manje ozbiljne respiratorne probleme od SARS i MERS koronavirusa ali mu je prenosivost kao kod prehladnih koronavirusa - rekao je Stanley Perlman, profesor mikrobiologije i imunologije koji proučava koronaviruse više od tri desetljeća. Jedan od razloga što je SARS-CoV-2 možda toliko raznovrstan, a samim time i uspješan, je povezan s njegovim posebnim talentom vezanja i spajanja s plućnim stanicama.

Brzo se razmnožava već u grlu i veže za ljudske stanice u dišnom sustavu

Ako zamislimo šiljak virusa kao gljivu, kapa te gljive djeluje kao molekularni ključ koji se uklapa u brave naših stanica. To su receptori virusa, a SARS-CoV 2 receptor ACE1 se savršeno veže za receptor zvan ACE-2 koji se može naći u različitim dijelovima ljudskog tijela, uključujući pluća i bubrežne stanice. Koronavirusi napadaju dišni sustav jer su ljudski ACE-2 receptori tamo dostupni. ''Virus samo uskoči'' – rekao je Perlman.

- Virus SARS- CoV-2 se na receptore veže deset puta učinkovitije od običnog virusa SARSA, veže se i čvršće što znači da je početak procesa infekcije učinkovitiji - rekla je Kizzmekia Corbett, voditeljica znanstvenog programa za koronavirus na Nacionalnom institutu za istraživanje cjepiva.

Čini se da SARS-CoV-2 ima jedinstvenu sposobnost, koju SARSi MERS nisu imali, a to je da koriste enzime iz našeg ljudskog tkiva. Jednom kada koronavirus uđe u osobu - smještajući se u gornji dišni sustav, brzo se razmnožava. To može dovesti do čestih i slučajnih mutacija. Virus se razmnožava i u velikim količinama prelazi kroz sluz, grlo prema plućima.

Prema istraživanju Lise Gralinski, docentice na Odjelu za epidemiologiju Sveučilišta Sjeverna Karolina u Chapel Hillu, ova velika sposobnost virusa da se veže za ljudske receptore i koristi ljudske enzime za aktiviranje fuzije ''doprinosi prenosivosti ovog novog virusa i infekcije na većoj razini''.

Što kada uđe u osobu? On se brzo prilagodi novom okruženju

Jednom kada koronavirus uđe u osobu – smještajući se u gornji dišni sustav – brzo se razmnožava. Kada se RNA virusi repliciraju u domaćinu postupak je obično brz i to može dovesti do čestih i slučajnih mutacija koje odmah ubijaju virus - rekao je Andersen. Ali za razliku od ostalih RNA virusa, koronavirusi imaju mogućnost provjere pogrešaka kada se repliciraju.

- Imaju enzim koji zapravo ispravlja pogreške – rekao je Denison. Denisonov laboratorij u Vanderbiltu, prvi je u eksperimentima na živim virusima potvrdio postojanje enzima kod koronavirusa koji ga čini ''lukavim mutatorima''. Svaki puta kada virus uskoči u novu vrstu može se brzo preobraziti, kako bi preživio u novom okruženju, s novom fiziologijom i novim imunološkim sustavom.

- Nakon što se virus lako širi unutar vrste njegov stav je: Dobro sam, nema potrebe da se mijenjam – rekao je Denison.

To se izgleda sada događa među ljudima. Kako SARS-CoV-2 kruži svijetom među njegovim sojevima postoje male varijacije., ali čini se da nijedna od njih ne utječe na ponašanje virusa.

- Ovo nije virus koji se brzo prilagođava. Nema prepreka na njegovom putu, dakle, nema koristi od promjene - rekao je Denison.

Koronavirus je prikriveni napadač

Virus se razmnožava brzo kako bi  što prije u velikim količinama prešao u svom domaćinu kroz sluz, grlo u pluća, gdje se nastavlja širiti. Istraživanje njemačkih istraživača, objavljeno ranije ovog mjeseca i jedno od prvih izvan Kine koje je pregledalo podatke o pacijentima s dijagnozom COVID-19, otkrilo je jasne dokaze da zaraženi ljudi propuštaju koronavirus u tijelu značajnim stopama prije nego što razviju simptome. To je zapravo vjerojatno zahvaljujući prevelikoj sposobnosti da se veže i stapa s našim stanicama – on nosi nevidljivi ogrtač.

Znanstvenici su nedavno procijenili da su nedokumentirani slučajevi COVID-a19 ili zaraženi ljudi s blagim simptomima u 55% posto slučajeva zarazni kao i teški slučajevi. Druga studija otkrila je da u težim slučajevima (koja zahtijevaju hospitalizaciju) pacijenti istiskuju virus iz svojih dišnih putova čak trideset sedam dana.

Izvan domaćina, virus je inertan - nije baš živ, ali nije ni mrtav. Sto milijuna koronavirusnih čestica moglo bi se smjestiti na ušicu igle - obično je potrebno tisuće ili desetke tisuća da bi zarazili životinju ili osobu. Istraživači iz Laboratorija za virusnu ekologiju-  Rocky Mountain Laboratories u Montani, institutu koji je povezan s američkim Nacionalnim institutom za alergije i zarazne bolesti, otkrili su da virus može četiri sata ostati na bakru, na komadu kartona 24 sata , a na plastici ili nehrđajućem čeliku 3 dana. Također su otkrili da virus može preživjeti tri sata, putujući zrakom, prenoseći sitne respiratorne kapljice zaražene osobe kada ona izdahne, kihne ili zakašlje. (Druga istraživanja pokazuju da bi virus mogao postojati kao aerosol, ali samo u vrlo ograničenim uvjetima). Čini se da većina virusnih čestica gubi virulenciju prilično brzo. Mogućnost za infekciju je najviša u prvih deset minuta.

Što onda virus hoće?

Sve što virus želi je beskrajan lanac domaćina. Kontaminacija je evolucijski krajnji cilj. Na temelju dosadašnjih eksperimenata, istraživači procjenjuju da Covid-19 ima malo veću stopu zaraze od obične gripe i manje je prenosiv od teže zaraznih virusa, poput ospica, s kojima jedna bolesna osoba može zaraziti oko dvanaest drugih ljudi. Vjerojatno postoje super-širitelji koronavirusa - ljudi koji su iz bilo kojeg razloga gotovo u potpunosti asimptomatski, ali prenose bolest na mnoge druge ljude.

Bolest ima najveće veze s imunološkim odgovorom. Budući da se virus može učvrstiti u donjim dijelovima dišnog sustava, dok osoba još uvijek ne pokazuje simptome u osnovi ''zadaje udarac na imunološki sustav koji počinje prekomplicirati'', rekao je Perlman. Kada imunološki sustav napokon registrira njegovu prisutnost, on se može preopteretiti i poslati sve u svom ''arsenalu oružja'' na napad jer nema specifičnog antitijela kojim bi se obranio. Tkivo pluća nabubri i napuni se tekućinom. Disanje je ograničeno kao i razmjena kisika.

- Imunološki odgovor domaćina jednostavno se aktivira na tako ekstremnoj razini, a zatim se nadograđuje i obnavlja sve do trenutka dok tijelo ne dođe u šok – rekla je Gralinski.

Odgovor tijela je poput autoimune bolesti; imunološki sustav napada i stanice koje ne treba. Ova vrsta odgovora imunološkog sustava može biti razlog zašto su starije osobe u cjelini podložnije oboljenju, kao što je to bio slučaj i kod izbijanja SARSA 2003. godine (tijekom te epidemije gotovo da nije bilo smrti među mlađom djecom, bolest je bila blaža nego kod odraslih).

Tijekom proučavanja SARSA na miševima, Denison je rekao da je opazio fenomen poznat kao ''imunološku starost'' u kojem stariji miševi više nisu imali sposobnost uravnoteženo odgovoriti na novi virus. Prekomjerna reakcija njihovog imunološkog sustava uzrokovala je još ozbiljniju bolest. To se dogodilo i kod nekih najgorih slučajeva tijekom prve epidemije SARSA, objasnio je Denison. To je razlog zašto neki antivirusni lijekovi mogu biti značajno korisniji u početku bolesti prije no što virus ima priliku opustošiti imunološki sustav.

Ima nade

U posljednjem desetljeću, laboratorij i suradnici Denisona na Sveučilištu u Sjevernoj Karolini istraživali su antivirusne tretmane kako bi pokušali pronaći nešto što bi djelovalo protiv SARSA i MERSA, ali i protiv novog koronavirusa, koji su znali da će se kad tad pojaviti. Zajedno su napravili veliki dio ranih istraživanja lijeka koji je sada poznat pod nazivom Remdesivir, kojeg trenutno razvija američka kompanija Gilead,i u studijama na zaraženim pacijentima, te još jednog antivirusnog lijeka poznatog kao NHC. Oba su lijeka na životinjskim modelima uspjela blokirati razmnožavanje koronavirusa.

- Učinkovito su djelovali protiv svih koronavirusa koje smo testirali – rekao je Denison.

Koronavirusi su jedni od najvećih RNA virusa koji postoje, i potreban im je mehanizam koji održava tako veliku strukturu genoma. Komplicirana struktura genoma zapravo pomaže i ide u korist znanstvenicima.

- Što više gena i proteinskih proizvoda ima virus, to imamo više mogućnosti da dizajniramo specifične tretmane protiv njih – rekao je Andersen. Primjerice jedinstvena sposobnost virusa da koristi ljudski enzim furin nudi obećanje za antivirusne lijekove koji djeluju kao inhibitori furina.

Covid-19 će još uvijek kod nas, novih domaćina, izazivati veliki broj infekcija.

Ali Epstein je dao nadu.

- S vremenom, kako se virusi razvijaju u svojim prirodnim staništima, oni imaju tendenciju uzrokovati manje teške bolesti, što je dobro za domaćina i za virus – rekao je Epstein.

Zahvaljujući mjerama ublažavanja (nacionalnih i međunarodnih zatvaranja) brzina kojom se virus širi bi se trebala usporiti, što će bolnicama i zdravstvenim radnicima pružiti olakšanje. "Virus je naš učitelj", rekao je Denison. Evoluiralo je tisuće godina da bi stigao ovdje gdje jest. Sada žurimo da mu sustignemo korak, zaključak je teksta koji je objavio New Yorker.

Izdvajamo