Kako AI proteini mijenjaju granice znanosti i medicine

Proizvodnja biogoriva je neuredna, neučinkovita i skupa. Potrebne su ogromne količine usjeva poput kukuruza i soje, koji se moraju uzgojiti, ubrati i preraditi prije nego što se njihova energija - nakupljena sporo kroz prirodnu fotosintezu - može iskoristiti. Nate Ennist s Instituta za dizajn proteina (IPD) Sveučilišta Washington u Seattleu vjeruje da sintetski proteini mogu povećati energetsku iskoristivost.

Meta istraživanja je fotosintetski mehanizam biljaka. Mehanizam prvo želi pojednostaviti fotosintezu i u njenom procesu proširiti spektar svjetlosti, omogućujući upotrebu svjetla izvan crvenog i plavog dijela koje biljke prirodno preferiraju. Dugoročno, on i njegovi kolege planiraju redizajnirati način na koji se zarobljena energija koristi - ne za proizvodnju šećera, već ugljikovodika.

Prilagođavanje proteina ljudskim potrebama nije novost. Enzimi i antitijela već dugo podnose takve intervencije. No to nije ono čime se dr. Ennist bavi. Umjesto da modificira postojeće proteine, on dizajnira njihove nove inačice od nule, koristeći modele umjetne inteligencije (AI), kako bi ih optimizirao za određeni zadatak. U početku bi se ti proteini unosili u prikladne organizme, poput biljaka ili bakterija. No Ennist se nada da bi jednog dana mogli djelovati samostalno i poslužiti kao osnova nove vrste solarnih ćelija - onih koje proizvode benzin umjesto električne energije.

Kroz ovaj i druge projekte - od umjetnih nosova do cjepiva protiv covida-19 - IPD, pod vodstvom Davida Bakera, sudobitnika prošlogodišnje Nobelove nagrade za kemiju, samim korijenima vraća prenapuhano, ali ipak nedovoljno istraženo polje nanotehnologije Budućnost koja je nekad obećavala korisne molekularne tvornice svela se tijekom desetljeća na marketinški trik za kreme za sunčanje i okvire teniskih reketa. No sada se izvorno obećanje vraća - i to punom snagom.

Nova nanotehnologija oslanja se na tri stvari. Prvo, sposobnost razumijevanja kako struktura proteina utječe na njegovu funkciju (dr. Ennist traži one koji mogu stabilizirati parove klorofilnih molekula, ključnih za fotosintezu, kako bi bolje hvatali svjetlost i prenosili energiju na elektrone). Drugo, osmišljavanje lanaca aminokiselina (građevnih jedinica proteina) za koje se očekuje da će se presaviti u željenu strukturu. I treće, na računalnu provjeru - prije materijalizacije - da će takvi lanci doista poprimiti ciljani oblik.

Za prvi zadatak, dr. Baker i kolege koriste RFdiffusion, AI model koji predviđa funkciju proteina na temelju njegove strukture. Model radi slično modelima za generiranje slika, ali treniran je na bazi podataka s više od 200.000 prirodnih proteina.

Za drugi korak koriste ProteinMPNN, također razvijen interno, koji se oslanja na baze podataka o interakcijama aminokiselina u proteinskim lancima i s drugim molekulama. Za treći zadatak koriste RoseTTAFold, model strojnog učenja sličan softveru koji je dr. Baker napisao još sredinom 1990-ih - toliko utjecajnom da je inspirirao razvoj AlphaFolda, AI modela za presavijanje proteina koji sada podupire Alphabet, i čiji su tvorci osvojili drugu polovicu Nobelove nagrade za kemiju 2024. godine.

Nakon što dizajn prođe kroz ovaj virtualni postupak, znanstvenici ga mogu stvoriti sintetiziranjem odgovarajuće DNK i unošenjem u bakteriju ili kvasac. Tamo se može testirati ispunjava li svoju funkciju.

Osim redizajna fotosinteze, timovi IPD-a rade na nizu zapanjujućih projekata. Među njima su kružna proteinska vlakna koja se mogu povezivati poput lančane košulje za stvaranje novih tkanina; hibridni organsko-anorganski materijali (poput naprednih verzija kosti ili sedefa); enzimi za razgradnju teško razgradivih plastika poput PET-a u korisne kemikalije; i senzori na čipovima koji propuštaju molekule kroz proteinske pore kako bi ih identificirali. Takva se tehnologija već koristi za DNK i srodni RNK, ali dr. Baker vjeruje da ju je moguće primijeniti na znatno širi raspon tvari - stvarajući uređaje koji su, u biti, umjetni nosovi. A dosad navedeno samo je u ne-medicinske svrhe

U području zdravstva, mogućnosti su ogromne. IPD-ovo cjepivo protiv covida, SKYCovione, primjerice, djeluje tako da prikazuje sintetske kopije dijelova proteinskog šiljka SARS-CoV-2 na način koji privlači pozornost imunološkog sustava. Istraživači su također stvorili proteine za koje se nadaju da će revolucionirati liječenje zmijskih ugriza - vezuju se za otrovne molekule u krvi i neutraliziraju ih, slično kao antitijela, ali su manji i jednostavniji za proizvodnju.

Dr. Baker i kolege imaju planove za borbu protiv Alzheimerove bolesti sličnim pristupom - stvaranjem proteina koji se vežu na molekularne preteče plakova i zapetljaja u mozgu oboljelih. Također žele unaprijediti gensko uređivanje pomoću ciljano dizajniranih nukleaza - "Cas" komponente CRISPR-Cas sustava, molekularnih "škara" za DNA. Ove bi se nukleaze dizajnirale tako da se vežu za specifične DNK sekvence, čime bi se proširio spektar moguće modifikacije i smanjio rizik neželjenih promjena.

Ilustracija: Mike Haddad

Dr. Baker predvodi, ali drugi ga slijede. Alphabet vodi dva projekta dizajna proteina pod vodstvom Sir Demisa Hassabisa, jednog od izumitelja AlphaFolda. Prvi, Isomorphic Labs u Londonu, spin-off je koji surađuje s farmaceutskim tvrtkama Eli Lilly i Novartis na ispitivanju interakcija potencijalnih lijekova s ciljnim proteinima. Drugi je AlphaProteo, sustav koji razvija Google DeepMind za dizajn proteina koji se vežu za određene ciljeve.

Neki idu u nešto drugačijem smjeru. Profluent iz Emeryvillea u Kaliforniji i EvolutionaryScale iz New Yorka razvijaju AI modele za dizajn proteina koji nalikuju velikim jezičnim modelima (LLM), poput onih koji pokreću današnje chatbotove. Njihovi modeli tretiraju sekvence aminokiselina kao riječi u tekstu - analizirajući odnose u milijardama primjera kako bi osmislili nove korisne strukture.

Prema riječima Alija Madanija, izvršnog direktora Profluenta, tvrtka je posebno usmjerena na stvaranje novih CRISPR-Cas alata za gensko uređivanje. Njihova prednost je posebno uređena baza od oko pet milijuna CRISPR-Cas proteinskih kompleksa, na kojoj je treniran njihov AI model.

EvolutionaryScale ide još dalje. Njegov model ESM3 uzima u obzir ne samo strukturu i funkciju proteina, već i njegovu sekvencu aminokiselina. Njegova baza podataka je golema - sadrži 2,8 milijardi unosa. Glavni znanstvenik Alex Rives govori i o ideji da se ode dalje od pojedinačnih proteina i stvori prva aproksimacija virtualne stanice, unutar koje ti proteini međusobno djeluju.

U slučaju EvolutionaryScalea, sam model je proizvod - licencira se tvrtkama koje planiraju razvijati lijekove i materijale na bazi proteina. No mnogi njegovi konkurenti razvijaju vlastite inovacije. Posljedice ovog novog pristupa nanotehnologiji tek se nazire. Redizajn fotosinteze, primjerice, mogao bi imati dalekosežne posljedice, osobito ako bi novi pristup funkcionirao u postojećim biljkama. Uz potrebne sigurnosne provjere i prihvaćanje potrošača, to bi moglo povećati prinose. Također postoji veliki prostor za poboljšanja kemijskih procesa: mnogi enzimi učinkovitiji su od klasičnih katalizatora. A kao i s bilo kojom tehnologijom, moguće su i neočekivane prekretnice.

Jedna ideja koja uzbuđuje dr. Bakera je stvaranje proteinskih ekvivalenata logičkih sklopova iz silicijskih čipova. Oni bi se mogli koristiti za regulaciju ekspresije gena u stanicama. Dugoročno, vjeruje da bi se takvi sklopovi lakše mogli slagati u trodimenzionalne strukture od onih izrađenih od silicija, omogućujući kompaktnije dizajne. Kako bi to funkcioniralo u praksi, tek ćemo vidjeti. No jedno je sigurno - zastor se podigao i počeo je drugi čin nanotehnologije.