Rak je sam po sebi zastrašujuć, a može se činiti i kako postaje sve smrtonosniji. Godišnje ubije oko 10 milijuna ljudi, a brojka posljednjih desetljeća raste. U bogatim zemljama, polovica muškaraca i jedna trećina žena, oboljet će od raka. U mnogim državama, uključujući Australiju, Britaniju, Kanadu i Japan, ljudi češće umiru od te bolesti nego od bilo kojeg drugog uzroka.
No, ove zastrašujuće brojke uglavnom su posljedica demografskih promjena. Kako broj stanovnika svijeta raste, raste i broj smrti od raka; budući da može nastajati desetljećima, češće pogađa starije nego mlade. Ako se uklone učinci rasta populacije i starenja, stopa smrtnosti od raka zapravo je značajno pala tijekom zadnjih otprilike 30 godina. Rak postaje znatno manje smrtonosan, a znanstvenici sve više razumiju bolesti, što budi golemu nadu za godine pred nama.
Razna poboljšanja u prevenciji, dijagnostici i liječenju razlozi su pada smrtnosti. Najveće uspjehe postigli smo smanjenjem pušenja, što uzrokuje oko 85 posto raka pluća i 20 posto svih smrtnih slučajeva zbog raka globalno. Mamografi, kolonoskopije i Papa testovi pomažu u otkrivanju lezija, polipa i drugih tkivnih promjena koje mogu prerasti u rak, no koje je moguće ukloniti i spriječiti njihovo razvijanje. Sve bolje kirurške tehnike i učinkovitiji lijekovi također su poboljšali stopu preživljavanja. U posljednjih nekoliko godina i imunoterapija, poticanje imunološkog sustava da učinkovitije napada rak, ostvarila je značajan napredak.
Prema jednoj procjeni, takvi su napredci, u periodu između 1975. i 2020., spriječili gotovo 6 milijuna smrtnih slučajeva u SAD‐u- od raka pluća, dojke, debelog crijeva, prostate i vrata maternice. Sve su to rakovi koji su krajem 1970‐ih činili oko 70 posto svih smrtnih slučajeva od te bolesti. Više od polovice spriječenih smrti rezultat je smanjenja pušenja. Još 23 posto smanjenja posljedica su boljih skrininga (preventivna mjera čiji je cilj rano otkrivanje moguće bolesti kod inače zdravih ljudi bez simptoma), a 20 posto poboljšanja u procesu liječenju.
Impresivni rezultati
Rak želuca, koji je nekada bio čest u bogatim zemljama, također je drastično pao. Tijekom 1990‐ih istraživači su ustanovili da ga često uzrokuje bakterija Helicobacter pylori. Iako su infekcije bile u padu od 1950-ih, zbog poboljšanja higijene i sve češće upotrebe antibiotika, otkriće je potaknulo testiranja te liječenja, dodatno smanjujući pojavu raka želuca.
Najimpresivniji je možda proboj u prevenciji raka vrata maternice. Početkom 20. stoljeća on je bio vodeći uzrok smrti žena od raka u SAD‐u. Prvi značajan napredak postignut je razumijevanjem da određene promjene stanica vrata maternice, vidljive pod mikroskopom, često prelaze u rak. To je vodilo uspostavi programa za otkrivanje i uklanjanje sumnjivih tkiva prije nego postanu kancerogena. Proučavanje broširanih uzoraka dovelo je do otkrića da gotovo sve karcinome vrata maternice uzrokuje infekcija humanim papiloma virusom (HPV). Nadalje, razvoj HPV cjepiva pruža nadu u skoro iskorjenjivanje raka vrata maternice. U Velikoj Britaniji cijepljenje je dovelo do 90-postotnog smanjenja slučajeva među ženama u dvadesetima, na temelju podataka prve skupine cijepljene s 12–13 godina.
Uspjeh u suzbijanju raka pluća i vrata maternice postao je model znanstvenicima koji nastoje prevenirati druge vrste raka. Praksa je pokazala da prvo valja identificirati tko ima najveći rizik, a zatim i intervenirati na učinkovit način: potaknuti pušače da prestanu pušiti i cijepiti mlade protiv HPV‐a. Većinu karcinoma, doduše, teže je istražiti jer su njihovi uzroci složeniji i manje poznati. U stvari, tek oko polovice svih slučajeva raka može se objasniti poznatim rizičnim čimbenicima. No, ogroman broj uzoraka tkiva skupljenih tijekom godina i napredak u staničnoj biologiji polako omogućuju otkrivanje obrazaca i zatim provođenje prilagođenih tretmana. Nekoliko novih cjepiva razvija se upravo na ovaj način. Prikupljeni podaci također pomažu u identifikaciji preventivnih lijekova. Nada je da se, umjesto liječenja već razvijenog raka, mnogi oblici bolesti mogu spriječiti u početku.
Dugi put
„Rak ne nastaje niotkuda,“ objašnjava Sarah Blagden s Oxforda. On se razvija polako tijekom godina, pružajući obilje prilika za medicinsku intervenciju. Proces počinje kada genetske mutacije uzrokuju da se normalne stanice razmnožavaju neprimjereno. Tijekom dijeljenja, neke abnormalne stanice razvijaju sposobnost da se sakriju od imunoloških stanica koje bi ih inače otklonile. Te se abnormalne stanice postupno skupljaju u lezije, polipe ili tumore.
Takve lezije mogu nastajati 5 do 15 godina prije nego postanu dovoljno velike da ih se otkrije mamografom, kolonoskopijom i drugim pretragama. Neke prestanu rasti ili se smanje, dok se druge postaju pravi rak, odnosno šire se izvan organa porijekla i postupno metastaziraju, što može potrajati još 5 do 10 godina.
Većina skrininga ima za cilj otkrivanje i uklanjanje lezija prije nego postanu zloćudne. No, izazov predstavlja odgovor na pitanje: koga testirati i što ukloniti? Skrining se često temelji na općim kriterijima poput dobi ili obiteljske povijesti bolesti. Posljedično, mnogi ljudi koji nisu visokorizični prolaze nepotrebne pretrage, pa čak i invazivne postupke koji im mogu štetiti. Primjerice, kolonoskopija može stvoriti perforaciju crijeva, biopsije dojke, pluća i drugih tkiva mogu izazvati infekcije i druge komplikacije.
Štoviše, samo oko 25 posto najčešće vrste lezija u tkivu dojke postane kancerogeno. Slično, iako većina raka debelog crijeva nastaje iz polipa, samo 5 do 10 posto polipa preraste u rak. Znanstvenici na University Collegeu u Londonu otkrili su da bi, ako se ne diraju, 30 posto određenih lezija na plućima spontano nestalo tijekom vremena. No takve se lezije tretiraju kao incipijentni rak jer nije sigurno moguće predvidjeti koji će postati maligni. To rezultira brojnim nepotrebnim, skupim i stresnim kirurškim zahvatima, zračenjima i kemoterapijama..
Jedno rješenje za smanjenje štete od pretjeranog testiranja jest razvoj jeftinijih i manje invazivnih metoda; mnoge su već u razvoju, uključujući testove daha, krvi ili mokraće. Još bolje bilo bi otkriti preciznije pokazatelje rizika kako bi se liječenje usmjerilo samo onima kojima je doista potrebno. Znanstvenici napreduju u tom smjeru na dva načina: identificiraju genetske predispozicije i rade na otkrivanju proteinskih „biomarkera“ u krvi ili tkivu.
Otprilike 5 do10 posto slučajeva raka ima genetsku podlogu. Otprilike jedna od 200 osoba ima mutacije u genima BRCA‐1 ili BRCA‐2, koji su povezani sa supresijom tumora. Ženama s takvim mutacijama rizik od raka dojke ili jajnika iznosi 60–80 posto. Jedna od 300 osoba ima Lynchov sindrom, uzrokovan mutacijama u genima odgovorima za popravak DNA, s rizikom od 40–80 posto za rak debelog crijeva, endometrija i druge vrste. To su ekstremni primjeri, ali mnogi drugi geni povećavaju rizik pojave određenih karcinoma. Budući da se geni nasljeđuju, lako je znati koga testirati i potom redovito promatrati znakove bolesti.
Velike studije
Drugi izvor saznanja o riziku dolazi iz velikih medicinskih studija iz proteklih desetljeća, koje su istraživale poveznicu prehrane, životnog stila i raka. Neki od takvih projekata, poput EPIC‐a koji prati 500 000 Europljana kroz gotovo 30 godina, stvorili su „biobanke“ uzoraka krvi. To istraživačima omogućuje da usporede krv sudionika koji su kasnije dobili rak s onima koji nisu, tražeći obilježja koja ih razlikuju. Uglavnom se gleda na prisutnost određenih proteina među budućim bolesnicima.
Takva istraživanja su pokazala da osobe s visokim razinama inzulinu sličnog čimbenika rasta (proteina koji potiče stanice na rast) imaju veći rizik od raka dojke i crijeva. Uzorci iz biobanki pomogli su timu pod vodstvom Marca Guntera sa Sveučilišta u Londonu pri otkrivanju novih proteina koji su pokazali potencijal kao biomarkeri povišenog rizika od raka dojke. „Izgledali su potpuno neočekivano,“ kaže on.
Takva otkrića sama su po sebi vrijedna, ali se mogu i kombinirati s drugim podacima za preciznije mjerenje rizika. Genetsko testiranje, krvni testovi, podaci o prehrani, kretanju i slično mogu se koristiti u „multimodalnim“ kalkulatorima rizika od raka, koji su u kliničkoj praksi zadnjih pet godina. Liječnici ih koriste da odluče, primjerice, tko treba raniji skrining dojke ili preventivne lijekove.
Brzina tehnološkog napretka pomaže u usavršavanju tih modela rizika. Danas je iz jednog uzorka krvi moguće testirati tisuće proteina, dok je prije deset godina bilo moguće analizirati samo dva ili tri. Istražuje se i može li AI poboljšati predviđanje na slikama mamograma i skeniranja tijela. Razvoj jednostanične transkriptomike, tehnologije koja analizira gensku ekspresiju na razini pojedine stanice, omogućio je uvid u to kako se stanice u tkivu međusobno povezuju. (Prije se DNK izdvajala mljevenjem uzorka, čime se gubila informacija o pojedinačnim stanicama.)
Ove i druge analitičke metode dale su detaljne informacije o funkcioniranju imunoloških stanica ili o proteinima koji ukazuju na rak. Ključne su to informacije ključne za razvoj preventivnih lijekova i cjepiva. Istraživačka skupina Walida Khaleda s Cambridgea otkrila je, primjerice, da su imunološke stanice u dojkama zdravih žena koje nose BRCA mutacije jednako slabe kao u naprednim slučajevima raka dojke. Sljedeći korak, kaže dr. Khaled, jest identificirati terapije koje mogu izliječiti ove stanice.
Bolje spriječiti nego liječiti
Cjepiva su još jedno područje koje je, prema riječima Nore Disis iz Instituta za cjepiva protiv raka Sveučilišta Washington, „nevjerojatno brzo“ napredovalo u posljednjem desetljeću.
„Sada imamo puno jasniju sliku o vrsti imunološkog odgovora koji nam je potreban da iskorijenimo rak“, kaže. Prije pet godina, kaže dr. Disis, institut se gotovo isključivo fokusirao na cjepiva kao terapiju za uznapredovali rak. Danas, kaže, otprilike polovica aktivnosti instituta posvećena je preventivnim cjepivima.
Nekoliko istraživačkih skupina i biotehnoloških tvrtki u Americi i Europi testira preventivna cjepiva protiv raka dojke, debelog crijeva i drugih karcinoma na pacijentima s visokim rizikom od razvoja bolesti (npr. onima s mutacijama gena BRCA, Lynchovim sindromom ili prekanceroznim lezijama). Ta cjepiva još su u ranoj fazi ispitivanja. Prvi rezultati, koji bi trebali pokazati smanjuju li ponovnu pojavu polipa ili drugih lezija, očekuju se za tri do pet godina.
Ranije su, kaže Olivera Finn sa Sveučilišta Pittsburgh, postojali strahovi da bi cjepiva primijenjena prije pojave raka mogla potaknuti imunološki sustav da napadne zdrave stanice. No iskustvo s pacijentima u kasnim stadijima raka (kod kojih su potencijalne koristi bile veće od rizika) pokazalo je da su ti strahovi bili neutemeljeni. Imunološki sustav prilično je učinkovit u fokusiranju samo na stanice raka.
Za razliku od individualiziranih terapijskih cjepiva protiv raka, koja se često prilagođavaju specifičnim mutacijama raka pojedinog pacijenta, preventivna cjepiva trebala bi djelovati kod šire skupine pacijenata. U jednom od najvećih kliničkih istraživanja o tome kako se tumori pluća razvijaju, znanstvenici s University College London otkrili su da stanice pluća kod pušača pokazuju specifične promjene povezane s rakom godinama prije nego što se on pojavi. Istraživači s Oxforda razvili su cjepivo koje cilja te promjene, a klinička ispitivanja trebala bi započeti sljedeće godine. Preventivno cjepivo koje razvija švicarska biotehnološka tvrtka Nouscom koristi, kako ga opisuju njegovi tvorci, „brute force“ pristup: cjepivo cilja 209 različitih fragmenata molekula prisutnih u prekanceroznom i kancerogenom tkivu, ali ne i u zdravom tkivu. Prvi krug kliničkih ispitivanja, objavljen u travnju, pokazao je da uspješno inducira imunološki sustav da napada stanice raka, barem u pokusima u Petrijevim zdjelicama.
U kliničkim ispitivanjima nalazi se i cjepivo za prevenciju raka debelog crijeva. Godine 2023. tim dr. Finn objavio je preliminarne rezultate cjepiva koje cilja protein muc1, prisutan u 80 % svih vrsta karcinoma. Iako je cjepivo izazvalo imunološki odgovor samo kod podskupine osoba s polipima debelog crijeva, ta skupina zabilježila je 38 % smanjenje ponovne pojave polipa unutar godinu dana.
Detalji čine razliku
Raspon podataka prikupljenih u velikim kliničkim studijama također ubrzava identifikaciju lijekova koji bi mogli pomoći u prevenciji određenih oblika raka kod specifičnih populacija. Istraživači su, primjerice, uočili da ljudi koji uzimaju aspirin za prevenciju srčanog udara ili metformin za liječenje dijabetesa imaju niže stope raka. Klinička ispitivanja pokazala su da lijek anastrozol, koji se koristi za liječenje raka dojke, prepolovljuje rizik da ga razviju neke žene u postmenopauzi – što je potaknulo britanskog regulatora za lijekove da ga 2023. odobri za preventivnu primjenu. Trenutačno se provode studije koje istražuju može li se te lijekove davati na načine koji smanjuju nuspojave – primjerice, povremenim doziranjem, lokalnom primjenom ili injekcijama samo u ciljano tkivo. Postoji nada da bi agonisti (lijekovi koje se vežu na određeni receptor u tijelu i aktiviraju ga, oponašajući učinak prirodne tvari koja se inače veže na njega) GLP-1 receptora poput Ozempica (lijekovi koji već pokazuju širok spektar pozitivnih učinaka osim kontrole dijabetesa) mogli pomoći i u prevenciji određenih oblika raka.
Neke od tih terapija pomaže samo relativno maloj skupini ljudi. Godine 2023. istraživači su otkrili da metformin može smanjiti povratak raka kod žena liječenih od specifičnog oblika raka dojke. No to vrijedi za otprilike samo 20 posto svih slučajeva. Takvi rezultati, koji pokazuju koristi za određene podskupine pacijenata, sve se više prihvaćaju kao norma u potrazi za preventivnim terapijama za rak, kaže Andrew Chan sa Sveučilišta Harvard „Vrlo je malo vjerojatno da će se u budućnost pojaviti nešto što će odgovarati svima“, objašnjava.
Složeno, ali nije nerješivo
Složenost raka, s njegovom zbunjujućom raznolikošću oblika, čini razvoj liječenja zahtjevnim. Razvijati cjepiva ili testirati preventivne lijekove za bolest koja se može razvijati 15 godina mora biti dugotrajan posao. Te prepreke objašnjavaju zašto napredak u borbi protiv raka najčešće dolazi postupno, a ne kroz spektakularna otkrića. Široke koristi velikih javnozdravstvenih mjera, poput smanjenja pušenja ili poboljšane higijene hrane, već su ostvarene, barem u bogatom dijelu svijeta. Budući razvoj preventivnih terapija, u kojem će se podskupine pacijenata povezivati s različitim spektrom lijekova, neizbježno će se sastojati od mnogo pokušaja i pogrešaka. No znanstvenici već postupno napreduju u sužavanju kruga rizičnih osoba i zatim prilagođavanju tretmana njihovom stanju.
Rak je znatno manje smrtonosan nego prije tri desetljeća, a s obzirom na napredak medicine, gotovo je sigurno da će u idućih trideset godina postati još manje poguban nego što je danas.
Za sudjelovanje u komentarima je potrebna prijava, odnosno registracija ako još nemaš korisnički profil....