Kad mu je bilo devet godina, George Segal pogledao je u mjesnom kinu film noir „Unajmljeni pištolj“ i odmah znao da želi postati glumac. Fascinirao ga je Alan Ladd, u mantilu i s pištoljem, u koga se zaljubila Veronica Lake: što više možeš poželjeti u životu?! Poslije je prošao uobičajen obrazovni ciklus, ali je ipak završio dramu na njujorškom sveučilištu Columbia. Usprkos uzornom školskom pedigreu, počeo je kao biljeter u teatru, no procvao je kad je pridružio humorističkoj reviji Premisa. „Tada je još bio u modi Actor's Studio, no mene je puno više zanimala improvizacija. Tamo sam zapravo naučio sve što mi je kasnije trebalo.“
U početku se činilo da mu to neće trebati, jer su ga pozicionirali kao dramskog glumca, u „Kralju štakora“ (1965) po romanu Jamesa Clavella igrao je muljatora koji u japanskom zarobljeničkom logoru može svojim mušterijama nabaviti sve što god zažele. Već naredne godine dobio je ulogu koju je odbio Robert Redford, mladog profesora u posjeti kod starijeg bračnog para, također iz sveučilišnih krugova. Potonje su glumili Elizabeth Taylor i Richard Burton, a Segalova supruga bila je Sandy Dennis. Film se zvao „Tko se boji Virginie Woolf?“, u njemu je sve vrvjelo verbalnim dvobojima (naravno, jer to je bila ekranizacija poznatog kazališnog komada Edwarda Albeeja), pa ne čudi što je nominiran za 13 Oscara, od kojih je potvrdio pet. Segal je također nominiran, ali nije dobio nagradu, jer je u njegovoj kategoriji pobijedio Walter Matthau za „Kolačić sudbine“. Igrao je i u špijunskim filmovima, posebno je zapažen bio u „Quillerovom izvještaju“ Michaela Andersona (1966), za koji je scenarij napisao Harold Pinter, ali i u krimićima: u filmu „Tako se ne postupa s damama“ Jacka Smighta igrao je detektiva, ali smiješnog, jer ga je redatelj gledao u nekom talk showu i zaključio da Hollywood ne koristi glumca na pravi način. Uslijedila je crna komedija Carla Reinera „Gdje je tata“ (1970) u kojoj ga je senilna mama (veteranka Ruth Gordon) poljubila u stražnjicu, a kad su ga upitali kako se osjećao dok se to snimalo, odgovorio je „Bio je to samo posao“.
Odličan je bio u dva filma Paula Mazurskog „Ljubakanje“ (1970) i „Zaljubljeni Blume“ (1973), istodobno duhovit i romantičan, no najveći hit bila je britanska komedija „Ljubavnik velikog stila“ Melvina Franka (1973), u njoj je glumio oženjenog muškarca koji ne želi ostaviti obitelj, ali ni ljubavnicu (Glenda Jackson), pa katkad pojede i dva ručka ili večere, kako bi ostavio dojam i kod jednih i kod drugih da je sve u redu. Njegova partnerica nagrađena je Oscarom, on čak nije ni nominiran, što nije bilo fair, ali se utješio nominacijom za Zlatni globus. Izvrstan je bio u komediji Roberta Altmana „Kalifornijski poker“ (1974), on i njegov partner Elliott Gould naglašeno su improvizirali, što je zadovoljilo redatelja sklonog takvom načinu rada, ali i publiku. Jako je uspješna bila i komedija „Ludorije Dicka i Jane“ Teda Kotcheffa (1977), glumio je s Jane Fonda bračni par koji pljačkama i raznoraznim prevarama održava svoj životni standard. Poslije je snimljena jednako uspješna nova verzija s Jimom Carreyjem i Teom Leoni.
Kad je odbio ulogu u „Desetki“ (1979), redatelj i scenarist Blake Edwards ga je tužio i obogatio se za 275 tisuća dolara. Otad je dobivao sve manje ponuda za filmove što je njemu bilo normalno („kad vam počnu nuditi uloge očeva ili djedova, znate da je vaše zlatno razdoblje prošlo“), no utješio se televizijom, najprije humorističnom serijom „Slobodni strijelci“ (1997-2003), a zatim i „Goldbergovima“ koji se i danas emitiraju: u njima je glumio djedicu koji se i u poznoj dobi okreće za ženama. Njegova smrt potresla je ekipu, jer su izgubili važan dramski potporanj, umro je od posljedica operacije prijemosnice u 88. godini.
Manje je poznato da je odlično svirao banjo, nastupao je iz zafrkancije u showu legendarnog Johnnyja Carsona, a snimio je i album u ragtime-stilu.