Utrka za razvoj cjepiva protiv koronavirusa SARS-CoV-2 bez presedana je u povijesti medicine. Trenutačno je devet cjepiva u trećoj fazi kliničkih ispitivanja i vjerujem da će krajem zime ili početkom proljeća barem jedno biti odobreno. Mislim da bi onda u ljeto iduće godine moglo krenuti cijepljenje s dostupnim cjepivima. Ne vjerujem da će to biti ranije - kaže dr. Andreja Ambriović Ristov, predstojnica Zavoda za molekularnu biologiju Instituta Ruđer Bošković te članica Znanstvenog savjeta za borbu protiv pandemije koronavirusa Vlade RH.
Nakon diplome iz medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu te magisterija iz molekularne biologije na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu, Andreja Ambriović Ristov svoj je doktorat na temu adenovirusnih vektora stekla prije 23 godine usavršavajući se na École nationale vétérinaire d’Alfort u Francuskoj. Budući da se godinama bavila adenovirusnim vektorima za vakcinaciju i gensku terapiju, prava je sugovornica za temu o cjepivima protiv koronavirusa.
Neki znanstvenici tvrde da možda nikad nećemo imati cjepivo protiv koronavirusa, kao što ga nema ni protiv HIV-a.
- Protiv ovoga virusa je moguće napraviti cjepivo, što je pokazano i na životinjama te u kliničkim pokusima na ljudima. Cjepiva protiv koronavirusa izazivaju snažan imunosni odgovor, kako humoralni, tj. stvaranjem protutijela, tako i stanični, tj. stvaranjem citotoksičnih T limfocita koji ubijaju stanice zaražene virusom. Kolika će biti učinkovitost tog cjepiva te koliko će trajati zaštitni imunitet, to još ne znamo. No, u ovako opasnoj situaciji i cjepivo koje će biti učinkovito svega 50 posto ili cjepivo koje će se možda morati ponavljati svake godine, kao kod gripe, omogućit će kontrolu pandemije i normalizaciju života.
Kakve se sada metode koriste u razvoju cjepiva?
- Ta cjepiva možemo podijeliti u četiri velike grupe. Prva sadrže virus SARS-CoV-2 koji je umrtvljen, odnosno inaktiviran tako da više ne može izazvati bolest te se cijepi njegovim proteinskim komponentama. Na listi Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) ima takvih cjepiva, ali su još u ranoj fazi kliničkih ispitivanja.
Zatim, tu su cjepiva utemeljena na nukleinskim kiselinama, DNK ili gRNK (glasničke RNK). Cijepljenje pomoću gRNK je relativno novi pristup i dosad nije odobreno nijedno takvo cjepivo. U slučaju koronavirusa, dva koja su u trećoj fazi kliničkih ispitivanja su gRNK cjepiva. Pritom gRNK kodira za S protein koronavirusa, a kako bi ušla u stanice ugrađena je u lipidne čestice, čime cijepimo pacijenta. Za to je cjepivo zasad pokazano da nema ozbiljnijih nuspojava.
Koja se još cjepiva razvijaju?
- Treća skupina su cjepiva na bazi virusnih vektora, primjerice adenovirusa. U bezopasni adenovirus ugradimo gen za protein S koronavirusa i takvim virusnim vektorom cijepimo ljude. S adenovirusima, posebice s ljudskim adenovirusom tipa 5, imamo 30 godina iskustva, manjim dijelom kroz vakcinaciju, a većim dijelom kroz gensku terapiju. Zato smatramo da tzv. oxfordsko cjepivo koje se bazira na adenovirusu čimpanze ima velike šanse. Četvrta su skupina proteinska cjepiva kod kojih sintetiziramo protein S koronavirusa, pročistimo ga i cijepimo pacijente, no ovih cjepiva zasad nema u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.
Spomenuli ste oxfordsko cjepivo koje su znanstvenici Instituta Jenner najprije razvili protiv ebole.
- Da, vektorsko cjepivo temeljeno na ljudskom adenovirusu tipa 5 protiv ebole razvijeno je još 2000-ih, kada je testirano na makaki majmunima. Nije nam ni tada bilo novo da cjepivo na bazi adenovirusa može izazvati potpuni zaštitni imunosni odgovor na patogene. S adenovirusima postoji puno kliničkih studija i američki vojnici bili su cijepljeni nekima od njih. Postoji puno dokaza da adenovirusi neće izazvati nikakve negativne nuspojave. U oxfordskom cjepivu koristi se adenovirus iz čimpanze jer je značajan dio svjetske populacije bio u kontaktu s ljudskim adenovirusom tipa 5 te u sebi posjeduje na njega specifična protutijela. Zbog toga se koristi adenovirus čimpanze, s kojim nismo bili u kontaktu, kako prilikom cijepljenja naša protutijela na vektor ne bi smanjila učinkovitost cjepiva. To je razlog i zašto rusko cjepivo ima kombinaciju dvaju adenovirusa, tip 5 i tip 26, s tim da je svjetska populacija relativno malo bila izložena tipu 26.
Prije desetak dana zaustavljena je treća faza kliničkih ispitivanja oxfordskog cjepiva u Velikoj Britaniji, SAD-u, Brazilu i Južnoj Africi.
- Kod jednog ispitanika razvio se transverzalni mijelitis, upala leđne moždine, zbog čega je zaustavljen klinički pokus. No, neovisna analiza pokazala je da nema dokaza da je kod tog ispitanika to povezano s cjepivom. Klinički pokus je ubrzo nastavljen, ali još uvijek ne i u SAD-u. Dosad je to cjepivo primilo 18.000 od ciljanih 50.000 ljudi. Učestalost transverzalnog mijelitisa je jedan slučaj na 250.000, a smatra se da se cijepljenjem učestalost može povećati za jedan slučaj na 100.000 ljudi. Bolest se inače javlja nakon bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, dakle bilo kojeg napada na imunosni sustav. Samo cijepljenje jest napad na imunosni sustav, a vakcine moraju imati nuspojave jer bi u suprotnom značilo da ne djeluju. Sve što unesemo u organizam ima nuspojave, ali cost-benefit analiza je jasna - cijepljenje spašava milijune života, pogotovo djece i starijih osoba. Naravno da je loše kad netko ima ozbiljniju nuspojavu, zbog toga se detaljno pristupa svakom kliničkom pokusu i mora se pokazati da su nuspojave blage ili se mogu prevladati.
Veliku pozornost izaziva rusko cjepivo Sputnik V, čije je odobrenje u kolovozu u javnosti predstavio predsjednik Putin iako ono tada nije ni ušlo u treću fazu kliničkih ispitivanja.
- To je sramota, za rusku znanstvenu zajednicu koja je to dozvolila, kao i za cijelu zemlju. Etički je nedopustivo odobriti cjepivo bez faze tri kliničkih ispitivanja. Rusko cjepivo će vrlo vjerojatno biti učinkovito, ali nikako ne možemo znati hoće li imati težih nuspojava sve dok se ne završi faza tri.
Prije nekoliko dana skupina znanstvenika poslala je otvoreno pismo časopisu Lancet, koji je objavio studiju o prve dvije faze kliničkih ispitivanja ruskog cjepiva na 76 ispitanika.
- Talijanski znanstvenik Enrico Bucci je detaljno analizirao grafove u ruskoj studiji u Lancetu te je spoznao da je vrlo neobično da je na malom broju ispitanika u dva različita vremena uzimanja uzorka titar protutijela za sve pacijente identičan. To je malo vjerojatno. On je pozvao i uredništvo Lanceta i autore rada da predoče izvorne podatke kako bi se mogli evaluirati. Običaj u znanstvenoj zajednici je da se uz rad predoče tzv. supplemental data, podaci koji nisu u osnovnom radu, a mogu u evaluaciji prikazanih rezultata pomoći ostalim znanstvenicima. To je standard koji bi trebala poštovati i ruska grupa, koja bi trebala odgovoriti na pitanja i podastrijeti znanstvenoj zajednici podatke. Ako to ne naprave, samo će pojačati sumnju da se nije poštovala znanstvena procedura.
Budući da za razvoj lijeka ili cjepiva treba desetak godina, mnogi ljudi strahuju da bi zbog ubrzane procedure u razvoju cjepiva protiv koronavirusa nešto moglo poći krivo.
- Mislim da nema razloga za strah. Više je razloga zašto je moguć ovakav brzi razvoj cjepiva. Prvo, znanstvena zajednica već dugo zna da je pandemija neke zarazne bolesti moguća i puno se radilo ne samo na razvoju virusnih vektora za cjepiva, nego i na novim pristupima, kao što je cijepljenje nukleinskim kiselinama. Stvoreno je golemo novo znanje koje smo sada mogli upotrijebiti. Drugo, svijet se u pandemiji ujedinio i novac za istraživanja je brzo izdvojen. Ima jako puno grupa u svijetu koje su potpuno zaustavile sva dosadašnja istraživanja i potpuno su fokusirane na koronavirus. Ono što se neće skratiti jesu faze 1 i 2 te faza 3 kliničkih ispitivanja.
Kod nas vlada mit da je Imunološki zavod mogao napraviti cjepivo protiv koronavirusa.
- Iako je velika šteta što smo izgubili Imunološki zavod, nije realno da bi se tamo razvilo cjepivo protiv koronavirusa. Nije problem napraviti samo cjepivo, nego njegova komercijalizacija i ispitivanje. Sjetimo se samo Sumameda, gdje ni tadašnja Pliva nije mogla sama ići u fazu tri kliničkih ispitivanja da bi došla do odobrenja. Hrvatska je mala zemlja i treba biti svjestan naših ograničenja. No, trebamo imati snažnu znanost, prvenstveno bazičnu, kako bismo svjetsko znanje mogli prenijeti u našu sredinu.
Kako biste komentirali sve glasnije inzistiranje u javnosti na tzv. švedskom modelu i stjecanju “imuniteta krda”?
- Prvo, švedski model nije stjecanje imuniteta krda. Istina je da Švedska ima veliku smrtnost jer im je na početku pandemije umrlo jako puno ljudi u domovima za starije. No, sve mjere koje su poduzeli slične su onima u ostatku EU, a k tome, Švedska je daleko od imuniteta krda. Mi ne znamo hoće li se imunitet krda kod koronavirusa uopće dostići. Ima nekih mjesta koja su tome možda blizu jer su bila jako pogođena, no hoće li preboljena infekcija koronavirusom ostaviti trajni imunitet, to ne znamo. Smrtnost od covida-19 nije zanemariva i žrtvovati veliki broj ljudi u situaciji kada je moguće cijepljenjem držati pandemiju pod kontrolom nikako nije dobar pristup.