U potrazi za uspješnim načinima suzbijanja i liječenja bolesti COVID-19, koju izaziva novi koronavirus, znanstvenici širom svijeta bave se, među ostalim, i terapijskim potencijalom mezenhimalnih matičnih stanica (Mesenchymal Stem Cells, MSCs), koje se danas smatraju jednim od najvećih izazova moderne medicine, piše Slobodna Dalmacija.
U Hrvatskoj se primjenom te vrste matičnih stanica u liječenju osteoartritisa već godinama uspješno bavi znanstvenik prof. dr. sc. Dragan Primorac, predsjednik Upravnog vijeća Specijalne bolnice "Sv. Katarina". Njegov znanstveni interes širi se, međutim, i na primjenu MSCs u liječenju teških oblika respiratornih bolesti izazvanih koronavirusom, što ga dovodi i do širenja dosadašnje suradnje sa slovenskom biotehnološkom tvrtkom Educell. U Educellu su, naime, razvili staničnu terapiju nazvanu ImmunoArt, uspješnu u smanjenju upale plućnog tkiva i rješavanju ARDS-a (Acute respiratory distress syndrome - akutni respiratorni distres sindrom) koji se pojavljuje u terminalnom stadiju bolesnika s covidom-19. Radi se o nekoliko slučajeva primjene ove eksperimentalne terapije u Italiji, Srbiji i Hrvatskoj.
O svemu tome razgovarali smo s profesorom Primorcem.
Što su, zapravo, mezenhimalne matične stanice, i po čemu su one posebne?
- Mezenhimalne matične stanice, koje neki zovu mezenhimalne stromalne stanice ili odnedavno "medicinal signaling cells", multipotentne su stanice s mogućnošću diferenciranja u laboratorijskim uvjetima u različite tipove stanica, poput stanica hrskavice, koštanih stanica, mišićnih ili masnih stanica. Važno je znati da se u laboratorijskim uvjetima ove stanice mogu diferencirati u koštane, masne, mišićne ili stanice hrskavice. Još je važnije znati da takvu diferencijaciju ove stanice ne mogu napraviti u organizmu - in vivo - nakon što ih apliciramo intravenozno ili na neki drugi način. Uza sve to, ove stanice imaju snažan protuupalni, imunomodulatorni, antiapoptotični - sprječavaju smrt stanice - ali i regenerativni učinak.
Iz kojih se tkiva te stanice mogu izdvojiti?
- Mogu se izdvojiti iz raznih tkiva, uključujući koštanu srž, pupkovinu, amnionsku tekućinu, masno tkivo itd. Literatura posebno ističe da se ove stanice ne mogu transformirati u maligne niti mogu stimulirati stanice organizma da postanu maligne, što je bio preduvjet da se krene s kliničkom primjenom ovih stanica.
Kakav je mehanizam djelovanja MSCs kod teško oboljelih od covida-19, posebice s teško oštećenim plućnim tkivom?
- Prvo i najvažnije, sve dosadašnje studije pokazale su da je korištenje mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju oboljelih od covida-19 sigurno za pacijenta. O tome su nedavno rad objavili i kolege s Mayo Clinic. Mehanizam djelovanja ovih stanica sažet ću što je više moguće: ključno je da prilikom sistemske aplikacije mezenhimalne matične stanice dolaze na mjesto upale ili oštećenog tkiva, pa tako i do plućnog tkiva, i na tim mjestima sekrecijom oslobađaju brojne bioaktivne faktore. A o tome kako djeluju, idemo redom: iznimno snažan protuupalni učinak mezenhimalne matične stanice ostvaruju putem sekrecije protuupalnih citokina i kemokina poput IL-10, TGF-beta, prostaglandina E2 (PGE2). Imunomodulatorni učinak postiže se dodatnom proizvodnjom dušikova oksida (NO) i indoleamina [2, 3]-dioksigenaze (IDO), direktno suprimirajući proizvodnju citokina putem T-limfocita.
Antimikrobni učinak mezenhimalnih matičnih stanica ostvaruje se putem proizvodnje katelicidina LL-37, koji je inače jedini peptid iz ove obitelji koji proizvodi ljudski organizam, te lipokalina LCN-2. Regenerativni učinak, uključujući i regeneraciju epitela i endotela krvnih žila, čije je oštećenje ključni razlog sustavnog oštećenja tkiva, ostvaruje se putem brojnih faktora, uključujući EGF, KGF, HGF, VEGFA, PGE2 itd. Tu je i vrlo važna uloga stimulacije tzv. M2 makrofaga; njihova je uloga kritična u tkivnom popravku, za razliku od M1 makrofaga, koji su nužni za detekciju virusa i pokretanje upalnog procesa na početku infekcije. Rezultati objavljeni u časopisu iz grupacije Nature od prije nekoliko dana sugeriraju da osim parakrine funkcije, odnosno lučenja bioaktivnih supstanci, mezenhimalne matične stanice djeluju putem direktnog staničnog kontakta i međustaničnih interakcija. Literatura navodi, a mi smo tome osobno svjedočili u kliničkoj praksi, veliki učinak mezenhimalnih matičnih stanica u snižavanju vrijednosti proteina akutne faze upale koji proizvodi jetra ili C-reaktivnog proteina (CRP-a) te D-dimera, inače sastojaka razgradnje fibrinskog ugruška. Između ostalih, ta su dva parametra među ključnim prognostičkim čimbenicima kod oboljelih od COVID-a 19, što samo za sebe puno govori. Zanimljivo je da su sličan pad CRP-a primijetili kolege koji su provodili randomiziranu, multicentričnu, dvostruko slijepu studiju na 62 ispitanika s kroničnom opstruktivnom bolesti pluća, gdje su u liječenju pacijenata koristili mezenhimalne matične stanice te su rezultate pratili dvije godine.
O sistemskom liječenju mezenhimalnim matičnim stanicama govorite vrlo entuzijastično…
- … ali i s velikim oprezom. I Izraelci i mi imamo sjajne početne rezultate u liječenju oboljelih od covida-19, no ne zaboravite da se radi o malom broju pacijenata i da je za konačne prosudbe potrebno napraviti velike kliničke studije. Za pokretanje takvih studija postavljeni su odlični temelji. I jedni i drugi krenuli smo s primjenom mezenhimalnih matičnih stanica kod pacijenata koji su bili na respiratoru s iznimno teškom kliničkom slikom te su bili vitalno ugroženi. U takvim stanjima, a poznajući učinak ovih stanica, uz svu ostalu terapiju, i naravno prethodno pribavljene sve potrebne suglasnosti, bilo je potrebno promptno reagirati. Dobre vijesti dolaze i iz SAD-a, gdje je Sorrento Therapeutics prije nekoliko dana izvijestio javnost o iznimno ohrabrujućim vijestima primjene mezenhimalnih matičnih stanica izdvojenih iz masnog tkiva oboljelih od covida-19 s akutnim respiratornim sindromom. Naime, svih četvero pacijenata liječenih ovom metodom uspješno je izliječeno i otpušteno iz bolnice.
Nemojmo zaboraviti da i iz perioda prije covida-19 imamo odlične rezultate u liječenju akutnog respiratornog distres sindroma izazvanog virusom influence A, a jedna od njih, u kojoj je analiziran 61 pacijent, dokazala je značajno manju smrtnost kod oboljelih koji su liječeni mezenhimalnim matičnim stanicama u odnosu na kontrolnu skupinu. No, kako bi se objektivizirali klinički rezultati učinka ovih stanica u lječenju oboljelih od covida-19 s teškim akutnim respiratornim sindromom i drugim komplikacijama vezanim uz ovu bolest, sve smo naše rezultate, kroz prikaz slučaja, poslali na recenziju i nadamo se objavi u znanstvenom časopisu, čime će metodologija i rezultati postati dostupni svima.
Što je sve potrebno, odnosno kakve je sve uvjete potrebno zadovoljiti da se taj protokol počne primjenjivati i u Hrvatskoj kao standardni protokol?
- Kako bi se aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica uvela u rutinsku uporabu pri liječenju oboljelih od covida-19 s teškim akutnim respiratornim sindromom i drugim komplikacijama vezanim uz ovu bolest, sukladno smjernicama dobre kliničke prakse potrebno je provesti klinička ispitivanja u svim fazama kako bismo dobili odgovore na određena pitanja, no u svakoj je fazi zaštita ispitanika prioritet. Ranije sam naveo da se trenutno u svijetu provode 62 klinička ispitivanja s ciljem utvrđivanja sigurnosti sistemski apliciranih mezenhimalnih matičnih stanica pri liječenju oboljelih od covida-19 s teškom kliničkom slikom.
Što se Hrvatske tiče, nakon završetka svih faza kliničkog ispitivanja, a nakon što se utvrdi sigurnost i djelotvornost primjene mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju oboljelih od covida-19 s teškim akutnim respiratornim sindromom, regulatorna tijela poput HALMED-a i EMA-e izdaju suglasnost. Tek nakon toga se ovaj postupak može započeti rutinski provoditi u kliničkoj praksi. Nadamo se da će se uskoro nakon postupka znanstvene recenzije naši rezultati objaviti u stručnom časopisu, što će biti novi doprinos u dizajniranju daljnjih kliničkih istraživanja, prijeko potrebnih za razumijevanje učinka mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju oboljelih od covida-19 s razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom, ali i s drugim komplikacijama. Tek nakon objave rezultata o tome ću moći više reći.
U koliko je slučajeva EduCell primijenio protokol kojim se MSCs apliciraju intravenozno u liječenju oboljelih od covida-19?
- Vezano uz primjenu mezenhimalnih matičnih stanica, uključujući i sistemsku primjenu, kolege iz EduCella imaju veliko iskustvo kroz suradnju s Klinikom za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra u Ljubljani, prvenstveno u liječenju pacijenata kod kojih se događa rano neprihvaćanje i odbacivanja transplantata - akutna bolest presatka protiv primatelja - i to u najtežim slučajevima, kad više niti kortikosteroidi ne mogu pomoći u supresiji imunosnog sustava domaćina.
U takvim slučajevima aplikacija MSCs je pokazala golemu snagu u supresiji imunosnog sustava i većina pacijenata doživjela je potpunu remisiju, a sama spoznaja da je aplikacija ovih stanica primjenjivana na djeci pokazuje koliko su nadležna tijela imala povjerenje u ovaj oblik liječenja. Slična nastojanja vezano uz supresiju imunosnog sustava želimo postići i kod oboljelih od covida-19. S druge strane, Educell je tijekom pandemije covida-19 utvrdio da je korištenje mezenhimalnih matičnih stanica u svrhu liječenja covid-19 bolesnika siguran postupak te da dovodi do značajne redukcije upalnog procesa na plućima osoba koje su razvile akutni respiratorni distres sindrom. Inače, u 25 godina postojanja u suradnji s nizom bolnica, kolege su mezenhimalne matične stanice koristili u liječenju gotovo 400 pacijenata. Danas, EduCell i u suradnji s Bolnicom "Sv. Katarina" i nadležnim tijelima razvija nove protokole za moguće terapeutske postupke.
Ima li primjena ovih stanica zamijećene dugoročne štetne posljedice?
- Učinak mezenhimalnih matičnih stanica zamijećen je u terapiji mnogih bolesti, a broj istraživanja koja ispituju te učinke raste iz dana u dan. Bez obzira na različite bolesti za koje se ispituje učinak terapije matičnim stanicama, zaključak istraživanja uvijek je jednak. Mezenhimalne matične stanice sigurna su terapijska opcija s minimalnim ili nikakvim nuspojavama, kako kratkoročno tako i dugoročno. O tome stalno govori i "otac" mezenhimalnih matičnih stanica prof. dr. Arnold Caplan. Kada govorimo o liječenju oboljelih od covida-19, MSCs ponovno su pokazale dobar sigurnosni profil. Tome u prilog govori i nedavno objavljena metaanaliza u časopisu Stem Cells Translational Medicine, koja zaključuje kako u svim obrađenim kliničkim studijama sistemska aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica nije rezultirala nikakvim značajnim nuspojavama, dok su eventualne blage nuspojave spontano nestale.