Medicinska (klinička) genetika, posebno u području onkologije, danas igra ključnu ulogu u prepoznavanju, prevenciji i liječenju malignih bolesti. Dok se većina karcinoma razvija zbog utjecaja vanjskih (okolišnih) čimbenika, značajan broj slučajeva, približno 10 posto, povezan je s nasljednim genetičkim mutacijama. Ova spoznaja otvara vrata za preciznu dijagnostiku i personaliziranu terapiju.
Dr. med. Petar Brlek, prvi specijalizant medicinske genetike u povijesti Republike Hrvatske, liječnik Specijalne bolnice Sv. Katarina te predsjednik Sekcije mladih Hrvatskog društva za humanu genetiku (HDHG), podijelio je svoja saznanja o ovom važnom području.
Nasljedni tumorski sindromi predstavljaju skupinu stanja, uzrokovanih genskim mutacijama, koje povećavaju rizik za razvoj određenih vrsta raka. Dr. Brlek objašnjava:
- Iako su onkološke bolesti multifaktorijalne i nastaju međudjelovanjem genetičkih i okolišnih čimbenika, nasljedne mutacije povećavaju rizik za razvoj određenih karcinoma.Tumori sami po sebi nisu nasljedni, ali genetski povišen rizik može biti naslijeđen. Važno je napomenuti da genetičko testiranje ne znači da će osoba nužno razviti karcinom, ali omogućuje preventivne mjere i smanjenje ukupnog rizika. Preventivni pregledi ključni su dio strategije ranog otkrivanja, kada su šanse za izlječenje značajno veće.
Prema istraživanju objavljenom u časopisu JAMA Oncology na uzorku od 2984 pacijenta s onkološkim bolestima, svaki osmi pacijent (13,3%) imao je nasljednu mutaciju gena povezanu s povišenim rizikom za rak od rođenja. Nasljedni tumorski sindromi razlikuju se od sporadičnih oblika raka, koji se razvijaju zbog akumulacije mutacija izazvanih vanjskim čimbenicima, poput nezdrave prehrane, pušenja ili izlaganja zračenju, objasnio nam je dr. Brlek.
Mutacija gena APC
Koji su najčešći tipovi karcinoma koji se prenose genetski?
- Najčešći nasljedni tumorski sindromi uključuju povećan rizik za razvoj raka dojke, jajnika, debelog crijeva, endometrija, želuca, gušterače i prostate. Iako se procjenjuje da samo oko 10 posto oboljelih od malignih bolesti pripada skupini s nasljednim rizikom, kod većine (90%) tumori nastaju zbog djelovanja brojnih unutarnjih i vanjskih čimbenika. Kumulativni učinak ovih čimbenika tijekom 15-25 godina dovodi do nakupljanja mutacija i pretvorbe zdrave stanice u malignu.
- Primjer nasljednog sindroma je "obiteljska adenomatozna polipoza", uzrokovana mutacijom gena APC, koja se javlja u jedne na 10.000 osoba. Osobe s ovim sindromom imaju izuzetno visok rizik razvoja karcinoma debelog crijeva u ranoj dobi, često prije 40. godine, kao i drugih tumora, uključujući rak želuca, štitnjače, tankog crijeva, gušterače, jetre i tumore središnjeg živčanog sustava. Nasuprot tome, kod osoba bez genetičke predispozicije, karcinom debelog crijeva najčešće se pojavljuje u šestom desetljeću života ili kasnije, kao posljedica akumulacije mutacija uzrokovanih vanjskim čimbenicima, poput nezdrave prehrane i životnog stila.
Koliko često genetski faktori igraju ulogu u razvoju raka, u usporedbi s vanjskim (okolišnim) čimbenicima?
- Okolišni čimbenici poput pušenja, loše prehrane, sjedilačkog načina života, stresa, izlaganja zračenju i drugih unutarnjih i vanjskih faktora mogu uzrokovati mutacije ili promjene u izražaju gena, značajno povećavajući rizik za razvoj onkoloških bolesti. Istraživanja pokazuju da je većina najučestalijih karcinoma današnjice povezana s lošim prehrambenim navikama.
S obzirom na to da hrana prolazi kroz probavni sustav, karcinom debelog crijeva jedan je od najučestalijih karcinoma u Hrvatskoj i svijetu. Visok unos hrane bogate konzervansima, umjetnim bojilima, sladilima i emulgatorima (npr. E102, E211, E250, E132, E474, E491, E952, E954, E950), koji imaju dokazani kancerogeni učinak, doprinosi ovom riziku. Iako su takve tvari dozvoljene u malim količinama, njihov kumulativni učinak tijekom 10-20 godina značajno povećava rizik od razvoja karcinoma. Stoga stil života i prehrambene navike koje imamo danas mogu utjecati na zdravlje za 20-ak godina.
Napredak u probiru i dijagnostici
Koje su najvažnije mutacije povezane s karcinomima?
- Čovjek u svakoj stanici posjeduje nešto više od 19.000 gena, a prema recentnim istraživanjima više od 500 gena može sudjelovati u procesima koji dovode do razvoja onkoloških bolesti. Među najpoznatijim genima uključenima u proces karcinogeneze su BRCA1 i BRCA2, koji se povezuju s povišenim rizikom za rak dojke i jajnika. Zahvaljujući suvremenim molekularnim metodama, postignut je značajan napredak u probiru, dijagnostici i donošenju odluka o liječenju raka dojke i jajnika.
- Mutacije u genima koje povećavaju rizik od razvoja malignih tumora mogu biti nasljedne. Na primjer, ako roditelj prenese mutirani gen BRCA1 ili BRCA2 na svoje dijete, ono će imati znatno povećan rizik od razvoja raka dojke (40–80%), jajnika (11–40%), prostate (39%), gušterače (1–7%) te nekoliko drugih vrsta malignih tumora. Identifikacija ovih mutacija nije važna samo za preventivne mjere, već ima ključnu ulogu i u personaliziranom liječenju. Danas postoje takozvani pametni lijekovi, poput PARP inhibitora, koji su posebno učinkoviti kod pacijenata s mutacijama gena BRCA1 i BRCA2. Ovi lijekovi ciljano djeluju na tumorske stanice s genetičkim promjenama, omogućujući učinkovitiju i precizniju terapiju.
Kako genetičko testiranje pomaže u identificiranju rizika za nasljedne tumorske sindrome?
- Danas postoji velik broj genetičkih testova koji mogu otkriti određene mutacije povezane s nasljednim tumorskim sindromima, no zlatni standard u dijagnostici predstavlja sekvenciranje sljedeće generacije (engl. Next-Generation Sequencing, NGS). Najnovije tehnologije omogućuju sekvenciranje cijelog genoma (engl. Whole-Genome Sequencing, WGS), što pruža znatno šire mogućnosti analize u usporedbi s ranijim metodama.
- Prednost sekvenciranja cijelog genoma leži u njegovoj sposobnosti analize ne samo točkastih mutacija (promjena u jednom nukleotidu DNA) ili promjena u nekoliko nukleotida (male insercije i delecije), već i promjena u broju kopija gena (engl. Copy Number Variations, CNVs), strukturnih promjena i dubokih intronskih varijanti. Ove promjene često ostaju "skrivene" u nekodirajućim dijelovima genoma zbog tehničkih ograničenja drugih metoda.
- Upravo je WGS ključan u otkrivanju tih varijanti, koje mogu imati značajan utjecaj na razvoj bolesti, ali ih tradicionalne metode ne mogu detektirati. Često u kliničkoj praksi imamo prilike vidjeti da su mnogim pacijentima upravo ovakve "skrivene" varijante u nekodirajućim dijelovima genoma uzrok bolesti. Njihovo pravovremeno otkrivanje preko WGS tehnologije omogućilo je pravovremenu dijagnozu i ciljano liječenje, naglašavajući važnost ove metode u modernoj medicini - pojašnjava dr. Brlek.
Kandidati za genetičko savjetovanje
Prema dr. Brleku, genetičko savjetovanje treba provesti kod osoba s obiteljskom anamnezom karcinoma, oboljelih od raka u mlađoj životnoj dobi (prije 50. godine) ili kod onih s nedoumicama o nasljednim rizicima.
- Prije svakog genetičkog testiranja neophodno je provesti genetičko savjetovanje tijekom kojeg se uzima cjelokupna osobna i obiteljska anamneza pacijenta, naglašava dr. Brlek.
- Važno je napomenuti da svaki tip tumora ima svoje specifične biološke zakonitosti, zbog čega je pristup svakom pacijentu potrebno prilagoditi individualno. Genetičko savjetovanje preporučuje se svim osobama koje u obitelji imaju značajan broj oboljelih od karcinoma, onima koji su oboljeli od karcinoma u mlađoj životnoj dobi (prije 50. godine), te onima koji imaju nedoumice vezane uz obiteljsku anamnezu i rizik od nasljednih tumorskih sindroma.
- Također, savjetovanje je važno za osobe koje nisu sigurne trebaju li se podvrgnuti testiranju, kako bi se informirale o mogućim genetičkim rizicima i pravovremeno poduzele potrebne korake. Ovaj proces omogućuje ne samo pravovremeno otkrivanje mogućih genetskih predispozicija za nastanak tumora, već i jasne smjernice za daljnje dijagnostičke postupke, kao i odluke o preventivnim ili terapijskim intervencijama. Genetičko savjetovanje time postaje ključni korak u optimizaciji strategija prevencije i liječenja onkoloških bolesti.
- Preporuke za dijagnostičke postupke i preventivne preglede uvelike ovise o tipu nasljednog tumorskog sindroma, odnosno o specifičnom genu koji je pogođen mutacijom. Na temelju tih informacija, postoje jasno definirane kliničke smjernice koje omogućuju pravovremeno prepoznavanje onkoloških bolesti u njihovoj ranoj fazi, kada su visoke šanse za izlječenje. Dr. Brlek također ističe važnost zdravog načina života:
- Osim genetičkih preporuka, izuzetno je važno naglasiti ulogu zdravog stila života u prevenciji bolesti. Zdrava prehrana, redovita fizička aktivnost i upravljanje stresom ključni su faktori koji smanjuju rizik od razvoja karcinoma, ali i kardiovaskularnih bolesti, koje zajedno s onkološkim bolestima čine najvažnije javnozdravstvene izazove današnjice. Promicanje ovih zdravih navika može značajno poboljšati kvalitetu života, smanjujući rizik od brojnih ozbiljnih bolesti.
Postoje li specifični tretmani koji ciljaju genetički naslijeđene karcinome, poput personalizirane medicine?
- Zahvaljujući izuzetnom napretku u posljednjih desetak godina na području molekularne medicine, danas imamo širok spektar mogućnosti personalizirane i precizne onkološke terapije. Kroz farmakogenetički profil pacijenta možemo predvidjeti brzi ili spori metabolizam određenih lijekova, uključujući kemoterapiju, te na temelju tih informacija prilagoditi dozu lijeka kako bi se optimizirala učinkovitost liječenja. Ovaj pristup, poznat kao personalizirana medicina, omogućava usmjereni tretman koji uzima u obzir farmakogenetički profil pacijenta.
- S druge strane, molekularno profiliranje tumora, provedeno iz uzoraka tumorskog tkiva ili uzorka tekuće biopsije, omogućava identifikaciju specifičnih mutacija koje nam daju informacije važne za primjenu "pametnih lijekova", tj. ciljanih terapija. Prednost ovih lijekova je u tome što djeluju direktno na molekularne promjene unutar tumorskih stanica, čime smanjuju oštećenje zdravih stanica i obično imaju blaže nuspojave u odnosu na klasičnu kemoterapiju. Ciljana terapija, kao ključni element precizne medicine, usmjerava liječenje na specifične biološke karakteristike tumora, omogućujući učinkovitije i manje invazivne pristupe u liječenju raka. Ovaj pristup ne samo da poboljšava učinkovitost liječenja, već i doprinosi kvaliteti života pacijenata, smanjujući broj neželjenih nuspojava.
Multidisciplinarni pristup
Genetička dijagnoza može imati dubok psihološki utjecaj na pacijente i njihove obitelji. Dr. Brlek naglašava važnost multidisciplinarnog pristupa.
- Mentalno zdravlje jednako je važno kao i tjelesno zdravlje, a integrirani pristup pacijentima s genetskim bolestima zahtijeva multidiscipliniran pristup. Psihološka podrška može uključivati savjetovanje, terapiju i pomoć u procesu donošenja odluka, smanjujući anksioznost, stres i druge negativne emocije povezane s genetskim oboljenjima. Uključivanje psihološke podrške u liječenje omogućava holistički pristup koji uzima u obzir cjelokupno zdravlje pacijenta, uključujući emocionalne, mentalne i fizičke aspekte, čime se poboljšava kvaliteta života i oporavak pacijenata.
Pitanja privatnosti i prava na genetičke informacije također su etički izazov.
- Podaci dobiveni genetičkim testiranjem strogo su zaštićeni i u pravilu je pravo pristupa tim informacijama ograničeno na pacijenta i njegova liječnika - napominje dr. Brlek. Međutim, s obzirom na to da u kliničkoj praksi postoji više od 8000 različitih rijetkih bolesti, pojedini slučajevi zahtijevaju personalizirani pristup koji uzima u obzir brojne druge čimbenike. Naša je odgovornost kao liječnika osigurati da sve odluke u vezi s genetičkim testiranjem i njegovim rezultatima budu donesene s najvećim etičkim standardima i u najboljem interesu pacijenta.
To uključuje informiranje pacijenata o potencijalnim posljedicama testiranja, uzimanje u obzir njihovih želja i prava na privatnost, te osiguranje da se svi podaci koriste samo za medicinske i terapijske svrhe, poštujući njihove odluke i prava, uključujući mogućnost suglasnosti za dijeljenje podataka u okviru obiteljskih studija ili istraživanja, kad je to primjenjivo. Naša je odgovornost pružiti etički vođeni savjet i podršku, kako bi se osigurala najbolja moguća skrb za svakog pacijenta i njegovu obitelj.
Hrvatska je među predvodnicima u regiji u primjeni genetičkih tehnologija. Specijalna bolnica Sv. Katarina omogućila je sekvenciranje cijelog genoma i molekularno profiliranje tumora, čime unaprjeđuje dijagnostiku i liječenje onkoloških bolesti. Dr. Brlek s ponosom ističe projekt "OncoOrigin":
- Izuzetno sam ponosan što sam sa svojim timom iz Specijalne bolnice Sv. Katarina i Sveučilišta Dartmouth iz SAD-a imao priliku započeti s integracijom umjetne inteligencije i genetike radi kliničke primjene u onkologiji, otvarajući nove mogućnosti za precizno i personalizirano liječenje. Kroz ovaj inovativni iskorak nedavno smo uspješno razvili model strojnog učenja pod nazivom "OncoOrigin", koji omogućuje molekularnu klasifikaciju tumora i pruža ključne kliničke informacije za ciljano liječenje onkoloških pacijenata. Ovaj model posebno se ističe u dijagnostici pacijenata s karcinomima nepoznatog primarnog sijela. Korištenjem podataka dobivenih sekvenciranjem tumorske DNK iz uzorka tekuće biopsije, "OncoOrigin" omogućuje detekciju odakle potječu tumorske stanice (primarno sijelo tumora), što potom otvara vrata za bolju prilagodbu terapijskih opcija i unaprjeđuje ishode liječenja.
Tumorska cjepiva
Kako smatrate da će se medinska genetika razvijati u budućnosti u kontekstu liječenja karcinoma?
- Vjerujem da će, zahvaljujući integraciji tehnologija molekularne medicine i umjetne inteligencije, liječenje karcinoma u budućnosti postati potpuno personalizirano i usmjereno prema specifičnim biološkim karakteristikama tumora. Ovakav pristup, temeljen na ciljanoj terapiji, omogućit će razvoj inovativnih terapija, poput tumorskih cjepiva koja ciljaju specifične tumorske "neoantigene". Uvjeren sam da će ovakva precizna terapija, koja će biti prilagođena svakom pacijentu pojedinačno, značajno poboljšati učinkovitost liječenja i smanjiti nuspojave te omogućiti veliki napredak u borbi protiv raka.
Jesu li genetski testovi dostupni i financijski prihvatljivi za sve pacijente?
- S napretkom tehnologije, cijene genetičkih testova temeljenih na sekvenciranju sljedeće generacije drastično su pale i danas su financijski prihvatljive. Budući da je većinu tih pretraga moguće obaviti preko uputnice, praktički svakom pacijentu sada je omogućeno da obavi odgovarajuću genetičku analizu, čime se širi dostupnost ovih važnih dijagnostičkih alata u kliničkoj praksi.
Kako zdravstveni sustavi (u Hrvatskoj ili regiji) podržavaju ljude s visokim genetskim rizikom za rak?
- Zdravstveni sustav u Hrvatskoj i regiji prepoznao je važnost genetičkog testiranja te postupno unaprjeđuje podršku osobama s visokim genetičkim rizikom za razvoj raka, integrirajući genetičko testiranje (poput probira za nasljedni karcinom dojke i jajnika, debelog crijeva), preventivne mjere i personaliziranu medicinu u standardnu zdravstvenu skrb.
Medicinska genetika i precizna medicina pružaju revolucionarne mogućnosti u prepoznavanju, prevenciji i liječenju karcinoma. Integracija genetičkog testiranja, personalizirane medicine i psihološke podrške ključna je za poboljšanje ishoda i kvalitete života pacijenata. S daljnjim razvojem tehnologije ovo će područje nastaviti mijenjati paradigmu moderne onkologije.
Za sudjelovanje u komentarima je potrebna prijava, odnosno registracija ako još nemaš korisnički profil....