Biološka gušterača napravljena od plućnog tkiva svinja kreće u testiranja na ljudima u idućih godinu dana, objavila je biotehnološka kompanija Betalin Therapeutics iz Izraela, koja posljednjih godina pojačano radi na razvoju inovativne terapije koja bi zamijenila potrebu za uzimanjem inzulina kod oboljelih od šećerne bolesti. Biološka gušterača sadrži stanice koje su sposobne proizvoditi inzulin, ali joj je potreban kisik kako bi stanice ostale na životu, objašnjava izraelski tim znanstvenika. Svi dosadašnji pokušaji rezultirali su propadanjem beta-stanica nakon nekog vremena i ponovnom potrebom oboljelih za inzulinom. Znanstvenici su zato uvjereni da će plućno tkivo omogućiti opskrbu kisikom i preživljavanje stanica koje proizvode inzulin kada se one nađu implantirane u organizmu oboljele osobe. Testiranja na životinjama bila su uspješna, a treba vidjeti kakve će rezultate dati testiranja na ljudima. U izraelski projekt uključen je i Sidney Altman, američko-kanadski znanstvenik i dobitnik Nobelove nagrade za kemiju (1989. godine), koji je za The Jerusalem Post rekao da i on boluje od dijabetesa, a bolovali su i njegova majka i brat, koji je i preminuo od posljedica bolesti. Ne krije nadu da će se ovako možda moći izliječiti šećerna bolest.
Koliko smo blizu ili daleko
Biološku gušteraču razvijaju za liječenje dijabetesa tipa 1, a nisu jedini. Nekoliko je skupina istraživača koji rade na metodi koja koristi žive stanice gušterače, no one uglavnom ne preživljavaju dugo nakon što se implantiraju u organizam osobe koja boluje od dijabetesa tipa 1. Uz to što im za preživljavanje treba kisik, potrebno ih je zaštititi od autoimunosnog odgovora u slučaju dijabetesa tipa 1 koji ubija stanice pogrešno ih prepoznavajući kao strano tijelo. U Betalinu vjeruju da bi ovo možda mogao biti korak naprijed od Edmonton protokola, koji uključuje presađivanje stanica koje proizvode inzulin i reguliranje hormona gušterače bolesnika s dijabetesom tipa 1. Razvili su ga potkraj devedesetih u Edmontonu u Kanadi, a nakon 2000. postupak se počeo intenzivnije primjenjivati i u SAD-u i Europi. Presađuju se tzv. Langerhansovi otočići, nakupine stanica koje proizvode inzulin potreban za prijenos šećera nužnog u hranjenju organizma. Ti se otočići izdvajaju iz gušterača umrlih donora.
Do danas je razvijeno nekoliko protokola po kojima se presađuju Langerhansovi otočići. Još uvijek je to eksperimentalna metoda, oboljeli su neko vrijeme pošteđeni uzimanja inzulina, ali moraju uzimati imunosupresive kako bi se smanjila mogućnost odbacivanja stanica kao stranog tijela. Koliko smo blizu, odnosno daleko od reprogramirane gušterače, koja bi mogla lučiti inzulin, znanstvena suradnica Sveučilišta u Zagrebu i liječnica u Zavodu za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KBC-a Sestre milosrdnice Kristina Blaslov daje realan odgovor.
- U suglasju nesuglasja koje medicina nužno nosi, nisam sklona prevelikim očekivanjima u liječenju ovom metodom: još uvijek je veći broj neuspjelih nego uspjelih slučajeva. Imunogeni čimbenici koji su se dogodili u osnovi prirode bolesti najčešće se aktiviraju istim putevima, što još nismo nadišli unatoč tome što se transplantacija eksperimentalno istražuje već više od dvadeset godina. Posljednja istraživanja faze 3 koja je proveo Nacionalni institut za zdravlje (NIH), konzorcij za transplantaciju, analizirala su rezultate povezane s transplantacijom otočića. Faze 3 ispitivanja testiraju nove režime liječenja u velikim skupinama ljudi kako bi se potvrdilo jesu li učinkoviti i kako bi se pratile nuspojave. Sudionici ove studije, koju sponzorira NIH, bile su osobe oboljele od šećerne bolesti tipa 1. Studija je utvrdila da je godinu dana nakon transplantacije otočića gotovo 9 od 10 primatelja transplantata imalo razinu A1C ispod 7 posto i nisu imali epizode teške hipoglikemije. Cilj A1C-a za mnoge oboljele je ispod 7 posto. Otprilike polovica primatelja nije trebala uzimati nikakav inzulin. Dvije godine nakon transplantacije otočića oko 7 od 10 primatelja imalo je A1C manje od 7 posto i nisu imali epizode teške hipoglikemije, a oko 4 od 10 nije trebao inzulin. Dr. sc. Kristina Blaslov odgovorila je i na pitanje koliko smo danas zadovoljni “umjetnim gušteračama”, odnosno pumpama koje istovremeno mjere glukozu i otpuštaju inzulin. Je li to budućnost koju očekuje svaki oboljeli od dijabetesa tipa 1?
Tri poznate vrste uređaja
- Većina sustava umjetnih gušterača sastoji se od tri vrste uređaja koji su već poznati mnogim osobama oboljelim od šećerne bolesti: kontinuirani sustav praćenja glukoze (CGM), inzulinska infuzijska pumpa i uređaj za glukozu u krvi (poput mjerača glukoze), koji se koristi za umjeravanje CGM-a. Informatički programiran algoritam povezuje CGM i infuzijsku pumpu inzulina kako bi se omogućila kontinuirana komunikacija dvaju uređaja. Ponekad se sustav uređaja s umjetnom gušteračom naziva "zatvoreni krug", "automatizirani sustav inzulina" ili "autonomni sustav za kontrolu glikemije". Sustav s umjetnom gušteračom ne samo da nadzire razinu glukoze u tijelu nego i automatski prilagođava isporuku inzulina kako bi se smanjila visoka razina glukoze u krvi (hiperglikemija) i učestalost niske glukoze u krvi (hipoglikemija) s malo ili nimalo unosa od pacijenta. Suradnja bolesnika s dijabetesom, pružateljima njege dijabetesa, proizvodnjom medicinskih proizvoda, istraživačima i akademskim istraživačima ubrzala je razvoj prvog hibridnog sustava zatvorene petlje, koji je na vidiku i na našem tržištu nakon što je zadovoljio kriterije EMA-e (Europske agencije za lijekove). Ipak, valja istaknuti da ovakav sustav nije i ne može se smatrati izlječenjem šećerne bolesti, može pomoći boljoj kontroli glikemije, ali i dalje zahtijeva angažman oboljelog - kaže dr. sc. Blaslov.
Biološki slični lijekovi
Već više od godinu dana u Hrvatskoj su u primjeni biološki slični inzulini (biosimilari), koji su na stranim tržištima još od 2014. godine. Nisu nam svi dostupni, već samo dvije vrste glarginea (U-100). - O činjenici da preparate inzulina nikako ne možemo, ni po kojem kriteriju, ujednačiti, govori i neuspjeh ujednačavanja na razini kliničke prakse. Biosličan lijek je biološki lijek za koji je dokazana sličnost u pogledu kakvoće, biološke aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti, s odobrenim izvornim biološkim lijekom. Nakon potvrde biosličnosti biosimilar se oslanja na iskustvo stečeno primjenom izvornog biološkog lijeka u pogledu sigurnosti i učinkovitosti, čime se izbjegavaju ponavljanja kliničkih ispitivanja koja su već provedena za izvorni biološki lijek.
Sigurnost biosličnih lijekova prati se jednako kao i sigurnost svih ostalih novih lijekova te ne postoje specifični zahtjevi za biosimilare, a Europsko javno izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku (EPAR) trenutno je osnovni referentni izvor dodatnih informacija o biološki sličnim lijekovima. U manjkavosti rezultata kliničkih ispitivanja javlja se strah od neželjenih imunih reakcija (imunogeničnost) što dovodi do izostanka transparentnih smjernica o zamjenjivosti biosličnih lijekova. Strah je temeljen na neznanju pa pojedine zemlje imaju otvoreniji stav prema biosimilarima i stav da je imunogeni potencijal jednog biosimilara ekvivalentan drugome ili pak i ekvipotentan.
Svaki biosimilar ima i predodređen materijal za primjenu. Ovo posljednje valja imati na umu ne samo kada se govori o učinkovitosti i suradljivosti primjene lijeka već valja obratiti pažnju i na potrošni materijal koji podiže tržišnu cijenu biosimilara, uslijed čega njihova pojava na tržištu nije značajno snizila cijenu analoga. Biosimilari istog aktivnog molekularnog sastava nisu dokazali ni ekvipotentnost pa ni ekvivalentnost, zbog čega je svaki biosimilar referentnog analoga potrebno posebno razmotriti prilikom stavljanja na tržište - kaže dr. sc. Blaslov i dodaje da je u svakoj struci pojavljivanje biosimilara obično pozdravljeno, ali u dijabetologiji nije.
Smanjivanje troška liječenja
- To je posljedica niza proceduralnih i upitnih postupaka, od kojih je velika većina temeljena na nepoznavanju “bio” lijeka, dok istovremeno nismo svjesni koliko ne poznajemo ni 20 godina prisutne analoge, a danas ih “referenciramo” vjerojatno prema onome za koji smatramo da je najsigurniji.Biosimilari su obavijeni velom mistike koji susjedne zemlje pokušavaju razjasniti i zauzeti jasan stav prema njima. I dok su biosimilari možda skora budućnost liječenja, praćena povlačenjem originalnog lijeka, mi smo još uvijek daleko od upotrebe biosimilara, iako Međunarodna dijabetološka federacija (IDF) potiče njihovu primjenu (vjerojatno vođena idejom konačnog upoznavanja lijeka). Gotovo svaka država ima svoje mjesto farmakoterapijskog slijeda, kako nalažu i stavovi vodećih međunarodnih udruženja: NICE I IDF. U okviru mjera opreza i učinkovitosti biosimilari su analozi od izbora u liječenju tipa 2 šećerne bolesti, a analozi u tipu 1 - kaže dr. sc. Blaslov. Ističe da je to reprezentativan primjer pokušaja smanjivanja troška liječenja, ako je ono uistinu nužno u tipu 1 šećerne bolesti.
Što se tiče tipa 2, naglašava dr. sc. Blaslov, učinkovitija ušteda mogla bi se ostvariti preispitivanjem potrebe za paletom gotovo svih iz skupine neinzulinskih injektibilnih i neinjektibilnih preparata, kojima uz glikemiju liječimo i debljinu, uz istu ili manju nadoplatu nego sami inzulin koji je u tipu 1 šećerne bolest “life saving” terapija.
- Osobnog sam mišljenja da bismo se kao struka, ali i kao nositelji velikog udjela materijalnih priljeva u riznicu hrvatskog zdravstvenog osiguranja trebali pozabaviti proučavanjem biosimilara prije njihove diskriminacije, ali i razjašnjavanju nejasnoća oko preostalih pitanja o analozima - kaže dr. Blaslov. Kako Hrvatska stoji po pitanju novih terapija i novih lijekova za oboljele od šećerne bolesti? - Iako postoje lijekovi - analozi glukagonu-1 sličnog peptida-1 i glukoza natrij inhibitora - koji su i u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima pokazali kardioprotektivni učinak, valja se pomno osvrnuti na skupine lijekova te (s medicinske i statističke strane) racionalizirati rezultate. Iz njih se može iščitati da ni u jednom slučaju nije riječ o učinku skupine lijekova, nego o pojedinim predstavnicima skupine, a da zasad nisu jasni mehanizmi takvog djelovanja. U svakom slučaju, svaki od njih nalazi se na listi lijekova u Hrvatskoj, dostupan je na tržištu, a za najučinkovitije već je ukinuta ili minimizirana nadoplata s obzirom na to da farmakoekonomika to nalaže kao isplativije u odnosu na konvencionalnu terapiju, slijedom čega su mijenjane i EU smjernice liječenja šećerne bolesti tipa 2 - kaže dr. Blaslov.
Ultrabrzodjelujući inzulini
Što se tiče ultrabrzodjelujućih inzulina, koji su se pokazali veoma učinkovitim u praksi, osobito u izabranih oboljelih, u svijetu postoje dva, a u Hrvatskoj od ljeta 2018. godine jedan. Drugi se, kaže dr. Blaslov, očekuje u prvoj polovici sljedeće godine. Što možemo očekivati u budućim novim preporukama za liječenje i što je zadatak Nacionalnog povjerenstva za strategiju i liječenje bolesnika sa šećernom bolesti?
- U Hrvatskoj od ukupnog broja osoba sa šećernom bolesti (prema CroDiab registru), unatoč dostupnosti svih suvremenih farmakoloških rješenja, manje od polovice ima zadovoljavajuće i granične vrijednosti glikoziliranog hemoglobina (HbA1c), a čak 56 posto već ima razvijene komplikacije. Oko 20 posto proračuna HZZO-a odlazi na liječenje šećerne bolesti, a od toga su 88 posto činile kronične komplikacije. Kao jedino logično rješenje ove poražavajuće statistike Nacionalno povjerenstvo za strategiju i liječenje bolesnika sa šećernom bolesti Ministarstva zdravstva smatra da je nužno znatno unaprijediti i ojačati osnovne mjere liječenja te se stoga predlaže izrada nacionalnog programa zdravstvene zaštite osoba sa šećernom bolesti 2019/2020, strateškog dokumenta na nacionalnoj razini u najboljem interesu za oboljele - naglašava dr. Blaslov.
Otkrivanje uzroka dijabetesa
Dr. sc. Kristina Blaslov smatra da bi ključ liječenja dijabetesa bilo otkrivanje uzroka bolesti, a put do toga je dublje istraživanje genoma u kombinaciji s imunologijom. U tome bi mogla pomoći proučavanja četvrte skupine dijabetesa. Uz tip 1 i tip 2 te gestacijski dijabetes postoji i monogenetski oblik šećerne bolesti čiji uzrok leži u mutaciji jednoga gena koji kodira neki od proteina koji sudjeluju u inzulinskom signalizacijskom putu, zatim genetski uzrokovani mitohondrijski poremećaji te skupina genetski uzrokovanih poremećaja distribucije ili razvoja masnog tkiva. Klinička slika oboljelih uglavnom nalikuje na klasičnu prezentaciju dijabetesa tipa 1 i 2, ali važno ih je istražiti zbog učinkovitijeg liječenja. Osim toga, sva genetski modificirana stanja imaju tendenciju češćeg razvoja nekih komplikacija.
Danas je isplativije sekvenciranje genoma od pojedinačnog testiranja genskih lokusa za koje znamo da dovode do monogenetskih oblika dijabetesa. Osobnog sam mišljenja da je genetički ciljana terapija realnija od novih stanica gušterače, a možda i od implantata koji produciraju inzulin. Kada bismo pomoću genetike, paralelno s imunologijom, našli to što je sklono, to što se promijeni i kada bismo uspjeli djelovati na uzrok, odnosno spriječiti nastanak bolesti, riješili bismo problem dijabetesa - smatra dr. Blaslov.